IL-23/IL-17/IL-36免疫环路在银屑病发病和治疗中的作用研究进展

银屑病是一种由免疫介导的慢性炎症性皮肤病，发病机理复杂，不易根治。除先天遗传性的因素外，银屑病的发病因素主要是获得性免疫系统及先天免疫系统的功能紊乱。由各类免疫细胞调控形成的细胞因子免疫环路在银屑病发生和发展中发挥重要作用，其中IL-23/IL- 17/IL-36免疫环路近年来备受关注。

IL-23/IL-17/IL-36免疫反馈环路

人体皮肤细胞(角质形成细胞与内皮细胞)与免疫细胞(如树突状细胞、NK细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等)之间的平衡关系被打破与银屑病的发生及发展密切相关。最新的研究显示，在银屑病的触发阶段，树突状细胞在LL-37、IL-36、IFNs等炎性介质的刺激下发育成熟，并产生大量的IL-23、IL-12、IL-18等免疫刺激因子，打破了机体的免疫平衡。

成熟后的树突状细胞分泌的免疫因子将诱导Th细胞群体分化，其中，Th17细胞Th1细胞和δγT细胞成熟后会产生过量IL-17和TNF-α等炎症介质。过量的IL-17被传递到皮肤，下游的炎症信号途径被过度激活，导致细胞生理功能紊乱，进而促使角质形成细胞发生病变，使皮肤角质形成细胞异常增殖，皮肤的敏感性随之增加，并出现红斑、瘙痒等症状。TNF-α则会持续损伤角质形成细胞，并诱导细胞凋亡形成银白色鳞屑。

可见，IL-17下游信号通路的持续激活是导致皮肤炎症的重要原因。在病理维持期，在趋化因子的作用下，大量中性粒细胞会被募集到皮肤炎症损伤部位，进一步扩大炎症范围。受损的角质形成细胞会大量分泌IL-36等免疫刺激物，这些免疫刺激物会不断刺激免疫细胞产生IL-23和IL-12诱导Th细胞分化，将形成闭合的IL-23/IL-17/IL-36免疫反馈环，免疫反应被维持在较高水平， 这也是银屑病难以根治的主要原因之一。

免疫环路在银屑病发生及发展中的作用

1、树突状细胞活化与免疫失衡： 

树突状细胞的过度活化在银屑病的起始阶段起关键作用。大量研究表明，与正常皮肤相比，银屑病患者皮肤中检测到更多的树突状细胞。在银屑病的触发阶段，病毒、微生物等刺激先天免疫细胞产生过量的抗菌肽，并与受损细胞释放的自身核酸结合形成复合物，分别通过TLR9和TLR7途径激活树突状细胞，使其转化为成熟的抗原呈递细胞，通过分泌IL-23和IL-12等细胞因子活化和刺激T淋巴细胞，从而导致Th细胞群体分化。

2、树突状细胞源性的IL-23与Th17细胞分化： 

银屑病是一种以T淋巴细胞异常活化和浸润为主要特征的慢性炎性皮肤病。IL-23/Th17细胞轴在银屑病的发生发展中具有关键作用。IL-23是由特异性IL-23p19和IL-12p40亚单位组成的异源二聚体细胞因子，可诱导NK和T细胞的激活，尤其参与Th17细胞的增殖分化，在一些自身免疫性疾病(如风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化等)病过程中起着重要的免疫病理作用。IL-23诱导分化成熟的Th17分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种细胞因子，促使角质形成细胞活化和过度增殖。

大量研究表明， 银屑病患者外周血CD14+单核细胞来源的树突状细胞产生的IL-23和IL-12水平高于正常对照组。银屑病过度增殖的角质形成细胞和持续性炎症免疫细胞浸润构成的红斑性皮损中含有大量T细胞。最新研究表明，IL-23诱导Th17细胞主要是通过激活CD4+T细胞的IL-23R/JAK/STAT3信号轴。Th17类细胞因子在银屑病等多种自身免疫疾病和炎性疾病中起重要作用。

3、Th17细胞源性的IL-17与银屑病皮肤炎症：

在免疫失衡所致的银屑病中，先天免疫细胞对皮肤细胞的损伤作用主要通过分泌过量的IL-17分子。IL-17的细胞来源主要是CD4+T(Th17)细胞，此外，Th1细胞和δγT细胞也会分泌少量的IL-17。IL-17家族包括A-F共6个成员，其中IL-17A、IL-17C和IL-17F是银屑病相关炎症的主要效应因子。其中，IL-17A与IL-17F的同源性高达 55.7%，在Th17细胞中亦可作为异源二聚体共同表达，两者对银屑病皮肤炎症的作用机制基本相似。很多临床研究也发现IL-17A和IL-17F在银屑病患者皮损组织中的表达量是正常组织的数倍，表明了活化T细胞来源的IL-17A和IL-17F刺激在银屑病皮肤炎症形成过程中起到关键作用。 

IL-17A和IL-17F对皮肤细胞的刺激反应需要IL-17受体A(IL-17RA)的组成性表达IL-17受体C(IL-17RC)的诱导性表达。当IL-17A/F与IL-17R结合后，会激活NF-kB激活子1(ACT1)，ACT1与其信号适配体肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)相连接，促进转化生长因子激酶1(TAK1)磷酸化，从而调控核因子-Κb(NF-κB)进入细胞核内与目标基因绑定，促使IL-36、TNF-α、IL-1β 等免疫刺激因子及炎症因子转录表达，从而加重表皮细胞炎症及免疫反应。此外，IL-17C也被证明其可以作用于角质形成细胞，通过与促炎细胞因子(如TNF)协同作用增强免疫应答。这些发现表明，IL-17介导的免疫炎症在银屑病的发病中发挥关键作用。

4、角质细胞源性的IL-36与正反馈环：

IL-36细胞因子属于IL-1家族，包括IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)和IL-36γ(IL-1F9)三种具有促炎功能的激动剂和IL-36Ra(IL-36RN)和IL-38两种拮抗剂。IL-36细胞因子不受控制的激活和表达可导致病理性炎症反应，包括银屑病。IL-36α和IL-36β通常存在于健康皮肤中，而IL-36γ在银屑病皮损中高表达。在皮肤组织中IL-36主要来源于皮肤角质细胞形成细胞，但也由巨噬细胞、朗格汉斯细胞和树突状细胞产生，IL-36可作用于多种细胞的IL-36受体，如树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、T细胞等。大量研究发现IL- 36α、IL-36β、IL-36γ在银屑病患者皮肤组织中过度表达，上调皮肤中的IL-36水平可在啮齿类动物中诱导出银屑病样的症状，用单克隆抗体抑制IL-36的活性可缓解银屑病的皮肤炎症，表明了IL-36表达失衡在银屑病病理的维持及恶化中起到关键作用。

IL-36细胞因子作为前体释放参与皮肤炎症级联反应，需要中性粒细胞来源的蛋白酶(如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G或蛋白酶3)和角质细胞来源的组织蛋白酶加工激活使其N端截短才能获得完全的促炎活性。成熟的IL-36细胞因子与其受体结合后诱导NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)活化，从而促进角质形成细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞亚群的促炎反应。活化的IL-36通过树突状细胞和Th细胞促进促炎细胞因子(如IL-1β、IL-12、IL-23、IL-6和TNF-α)、中性粒细胞趋化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL6和CXCL8)、淋巴因子(CCL20、CCL3)和共刺激分子的产生和释放。角质细胞中的IL-36可直接作用于Th17细胞促进IL-17A、IL-17F和IL-22释放，在银屑病炎症的起始阶段和自我扩增中起关键作用。

此外，IL-36α和IL-36γ通过诱导角质细胞表达和释放肝素-表皮生长因子(HB-EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)作用于内皮细胞，使IL-6、CXCL8、 CCL20、CXCL1及黏附分子表达增加，以致细胞增殖、皮肤增厚。相反，IL-36受体拮抗剂与IL-36R结合后可以抑制IL-36激动剂引起的炎症反应。 

免疫环路的靶向药物研究现状

IL-23/IL-17/IL-36免疫环路在银屑病的发病机制中可能处于关键地位，并成为新的治疗靶标。目前，有多种靶向IL-23/IL-17/IL-36免疫轴的生物制剂在多个国家上市并应用于银屑病的治疗。这些生物制剂多数为TNF-α、IL-23、IL-17或其受体抑制剂，对银屑病患者产生巨大的帮助，但任有一部分中重度银屑病患者症状未得到明显改善，且患者容易耐受和不良反应。

针对IL-36的治疗可能是一种潜在的治疗手段。多种药物被证实可以通过降低IL-36的表达来治疗银屑病。卡泊三醇和糖皮质激素联合治疗可协同有效地抑制小鼠皮损组织中IL-36α/γ、IL-23、IL-17和IL-22的表达。阿维A通过下调IκB显著下调IL-36β和IL-36γ的表达，改善银屑病小鼠皮肤症状。在IL-23或IL-36α注射的银屑病小鼠模型中，IL-36R抗体抑制炎症反应，皮肤增厚和银屑病相关基因的表达显著减弱。Hovhannisyan等的研究表明阻断IL-36的表达可以下调IL-17A、IL-17F和IL-23的表达水平，减少皮肤厚度的和皮肤中IL-6，IL-1β和TNF-α的释放。这些发现支持IL-36抑制剂的临床开发。 

据不完全统计，目前全球在研的IL-36R药物共6个。2022年9月，首个IL-36R拮抗剂Spesolimab已获得FDA批准，在对广泛性脓疱型银屑病成人患者进行的1期临床中表现出良好的疗效。但在2期的随机试验中伴随了感染、全身性药物反应、产生耐药性等现象。此外，另一种IL-36R抗体imsidolimab(ANB019, AnaptysBio)在第二阶段人类健康志愿者试验中表现出良好的安全性、疗效性。更多的靶向IL-36信号通路的治疗方法正在研究中，但IL-36在银屑病中的具体机制仍待探讨，治疗药物的疗效、安全性及远期疗效仍需大样本量的临床试验进一步验证。

小结与展望

针对不同类型的银屑病患者与其基础疾病、关节受累情况、自身的治疗诉求等情况，如何选择合适的生物制剂是临床治疗亟待解决的难题。中医药在银屑病治疗方面突显出了一些独特优势，如养血解毒汤、犀角地黄汤、阿维A胶囊等均可同时针对IL-23/IL-17/IL-36免疫环路中的多靶点进行干预，有效改善银屑病患者的皮肤炎症，未发现药物依赖及耐药等现象。因此，针对银屑病这种慢性且易复发的疾病，采用中西医结合的治疗方式可在保障疗效的前提下，可减少药物的耐药性及副作用。

参考文献：

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4.其他文献略