LANCET RESPIR MED :埃克替尼对比全脑照射治疗EGFR突变的非小细胞肺癌合并多发脑肿瘤患者（BRAIN）疗效如何？
2017-07-30 佚名 肿瘤资讯
EGFR突变型的非小细胞肺癌患者发生多发脑转移，采用埃克替尼治疗对比全脑照射治疗（WBI）能够显着延长患者的颅内PFS，且安全性优于全脑照射治疗。本研究是第一个针对于此类患者进行WBI和EGFR TKI对照的头对头研究，且由国内学者完成。这一研究意义深远，有望改写脑转移患者的治疗指南。
EGFR突变型的非小细胞肺癌患者发生多发脑转移，采用埃克替尼治疗对比全脑照射治疗（WBI）能够显着延长患者的颅内PFS，且安全性优于全脑照射治疗。本研究是第一个针对于此类患者进行WBI和EGFR TKI对照的头对头研究，且由国内学者完成。这一研究意义深远，有望改写脑转移患者的治疗指南。
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生多发脑转移，目前采取全脑照射（WBI）是一个标准的治疗手段，但WBI对于认知功能的影响复杂且颇受关注。在该项3期试验研究中，我们以EGFR突变型非小细胞肺癌合并脑转移的患者为研究对象，对比络氨酸酶抑制剂-盐酸埃克替尼（一种表皮生长因子受体）对照全脑放疗联合/不联合全身化疗在多发脑转移患者中的疗效。
研究方法
本研究是一个多中心、开放、平行、随机对照试验（BRAIN），在中国的17家医院开展。符合条件的EGFR突变非小细胞肺癌患者要有3个及以上的脑转移病灶，接受EGFR TKIs或放疗，按照1：1的随机分组原则，一组接受埃克替尼125mg口服（每日3次）或全脑放疗（总剂量30Gy，分割10次进行）加同步化疗或序贯4-6周期化疗，直到出现不可耐受不良事件或颅内病灶进展。
入组患者由网络系统产生随机分配序号。组间的分层包括：EGFR突变状态、治疗情况、脑转移及全身转移情况、是否存在颅高压。接受盐酸埃克替尼后发生颅内肿瘤进展的患者改用WBI加埃克替尼或者化疗直至再进展，而针对于那些接受盐酸埃克替尼患者发生颅外进展时换用盐酸埃克替尼联合化疗。接受WBI治疗出现病情进展的患者改用盐酸埃克替尼直到病情进一步进展。如果存在盐酸埃克替尼的治疗获益，即便出现疾病进展，也可以超期继续使用（例如，认知或颅内压力的改善）。主要终点是颅内无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到颅内疾病进展或任何原因的死亡。评估意向治疗人群的疗效和安全性（所有参与者接受至少一个剂量的治疗），预估与WBI相比，盐酸埃克替尼能够延长颅内PFS超过40%（HR 0.60）。这项试验是在ClinicalTrials.gov登记编号为：NCT01724801。
研究结果
在2012年12月10日~2015年6月30日期间共纳入176名患者，其中85例纳入盐酸埃克替尼组和91例纳入 WBI组。WBI组有18例患者在治疗前退出，余下73例患者进行评估。中位随访时间为16.5个月（IQR 11.6-21.5）。埃克替尼组颅内中位PFS时间为10.0个月（95% CI 5.6-14.4），WBI组为4.8个月（2.4-7.2），（等同于颅内疾病进展或者死亡风险在埃克替尼组下降44%，HR 0·56， 95% CI 0·36–0·90； p=0·014）。3级以上不良事件两组间分别是7例（8%在埃克替尼组）和28例（38%在WBI组）。丙氨酸氨基转移酶和皮疹是两组中最常见的不良事件，每组的发生率在20-30%之间。在最终分析时，42（49%）例盐酸埃克替尼组患者和37例（51%）WBI组患者而死亡。其中78例患者死于疾病进展，而在WBI组有1例患者死于化疗相关的血栓形成。
讨论
EGFR突变型非小细胞肺癌合并多发脑肿瘤转移，埃克替尼作为一线治疗方案显示出了明显优于WBI联合/不联合的治疗方案。盐酸埃克替尼治疗后能够显着延长颅内PFS，更多的患者实现了客观缓解（定义为完全或部分颅内病变缓解）。埃克替尼带来的颅内PFS的巨大获益与我们前期的2期单臂的厄洛替尼研究一致。本研究实现了组间主要研究终点40%的差异，埃克替尼能够显着延长了PFS，且更好地实现了颅内和颅外的客观缓解，治疗相关不良事件相比于WBI更少。在一些3期、随机对照研究中EGFR TKIs联合化疗实现EGFR突变型的NSCLC脑转移患者的生存获益的结论与本研究一致。目前，本研究是第一个针对于多发脑转移的EGFR突变型NSCLC患者对比WBI的头对头研究。
BRAIN研究的目标人群是3个以上存在/不存在临床症状的脑转移患者。与存在1~3个病灶的脑转移瘤患者相比，放射刀及外科手术能够实现生存获益，而BRAIN纳入的都是WBI治疗后中位PFS低于3~5个月的患者。埃克替尼没有能够延长患者的OS，但是WBI组多数的患者进展后接受埃克替尼治疗也许能够解释为什么实现了颅内PFS和PFS却没能转化为OS获益。但是对比以往的WBI作为一线治疗的3期临床研究，本研究中埃克替尼显着延长了两组的OS。
在不良事件方面，超过10%的患者出现了实验室检查结果，相比于埃克替尼组，WBI组出现了较多的3级或以上的不良事件。两组间脑转移引起的症候群在治疗期间无显着差异，提示两种方法都能够实现肿瘤的局部症状控制。
近期Magnuson及其同事发表了一项多中心的回顾性研究，结论显示立体定向放疗后给予EGFR TKI治疗与WBI+EGFR TKI、EGFR TKI+立体定向活检或WBI能够显着改善OS，且避免了因全脑放疗引起的认知功能障碍问题。然而，另外一项回顾性分析显示，WBRT联合EGFR TKIs对比TKI单药没有能够实现颅内PFS获益。本研究中，WBI仍然是EGFR TKI耐药后的脑转移患者的一种治疗选择。在今后的研究中有必要去研究WBI和EGFR TKI的最佳顺序。
本研究也有一些不足之处：
首先，为了避免WBI组较差的依从性，未进行盲法的随机试验；
其次，由于OS受很多因素的影响，所以本研究未将OS作为主要研究终点；
再次，尽管组间不存在偏倚，但11%的埃克替尼组患者和6%的WBI组患者是在二线治疗的背景下进行；
最后，埃克替尼仅在中国获批，因此本试验的得出的结论并不能够得到国外的及时证实；
此外，本研究的脱组率为20%，且全部发生在WBI组，远高于估计的10%的范围，统计学强度有0.8下降到0.78。在未来要开展的临床研究中，EGFR TKIs加WBI与EGFR-TKI单用的对照下研究显得尤为重要。
研究结论
在EGFR突变的非小细胞肺癌多发脑转移患者，埃克替尼对比WBI能够显着延长患者的颅内PFS，结论表明埃克替尼可能成为这类患者一线治疗模式。
点评
BAIN研究是由广东省肿瘤医院吴一龙教授牵头的一项大型的3期、随机对照研究，结论显示，埃克替尼对比全脑照射治疗（WBI）能够显着延长存在多发脑转移的EGFR突变型NSCLC患者的颅内PFS，且环比以WBI为治疗手段的3期临床研究，显着延长OS。本研究意义深远，但由于埃克替尼仅在国内获批，限制了国外证实性研究的进度，但不管如何，本研究的结论将有望改写EGFR突变型肺癌脑转移的治疗指南。
原始出处：
Jin-Ji Yang, MD, Caicun Zhou, MD, Yisheng Huang, MD, et al.Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial.The Lancet Respiratory Medicine.19 July 2017 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30262-X
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很好，不错，以后会多学习
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谢谢分享，学习了！
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