Blood Adv：泽布替尼治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤的MAGNOLIA研究最终分析植

MAGNOLIA研究

对于复发/难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL），常规治疗包括免疫治疗（例如利妥昔单抗）、免疫化疗（例如利妥昔单抗/环磷酰胺/长春新碱/泼尼松龙 [RCVP]、利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松 [RCHOP]）、苯达莫司汀+利妥昔单抗和来那度胺+利妥昔单抗。近年来随着对 MZL 的进一步认识，揭示了 B 细胞受体信号通路的重要性和 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 参与 B 细胞受体的下游转导通路，从而导致BTK 抑制剂的开发和使用，进一步改变了惰性 B 细胞恶性肿瘤的治疗格局。

泽布替尼的II 期 MAGNOLIA 研究纳入66例可评价R/R MZL 患者，初步分析中位随访15.7个月，证明了泽布替尼的疗效（独立审查委员会 [IRC] 评估的总缓解率 [ORR]为68.2%；完全缓解 [CR]为25.8%；未达到中位缓解持续时间 [DOR] 和中位无进展生存期 [PFS]），且具有有利的安全性/耐受性特征。

《Blood Advances》近日报道了MAGNOLIA 研究随访28个月的最终分析结果。

要点

1、随着随访时间的延长，泽布替尼在复发/难治性边缘区淋巴瘤患者中显示了持久的疾病控制（2年 DOR 率为72.9%）。

2、房颤/房扑和高血压不常见，与前一代 BTK 抑制剂相比有所改善。

研究结果

MAGNOLIA 研究是一项开放标签、单臂、多中心II期研究，旨在评估泽布替尼治疗既往接受过至少1个抗CD20方案的R/R MZL患者的疗效和安全性。给予口服泽布替尼160mg BID，直至进展、无法耐受毒性或患者退出。

患者和基线特征

共入组68例患者，其中入66例患者疗效分析集纳。研究完成时34例 (50.0%) 患者仍在接受治疗：31例 (50.0%) 患者入组长期扩展研究，3例 (4.4%) 患者正在接受泽布替尼治疗，但未入组长期扩展研究。34例(50.0%)停止治疗；24例 (35.3%) 患者因研究者评估的疾病进展而停用泽布替尼，5例 (7.4%) 患者因 AE 而停药。

患者中位年龄为70岁，19例 (27.9%) 患者年龄≥75岁。具有结外和淋巴结 MZL 亚型的患者比例相同（n=26[各38.2%]；19/26[73.1%] 的结外 MZL 患者为非胃部/非皮肤疾病），12例 (17.6%) 患者为脾脏MZL，4例 (5.9%) 同时具有淋巴结和结外病灶，意味着研究者无法对主要亚型进行分类。大多数患者有 FDG 高摄取疾病 (n=61[89.7%])、III/IV期疾病 (n=59[86.8%]) 或结外部位受累 (n=53[77.9%])。既往治疗的中位数量为2，22例 (32.4%) 患者对末次治疗难治；大多数患者 (n=61[89.7%]) 接受过免疫化疗，7例 (10.3%) 接受利妥昔单抗作为其唯一的既往治疗。研究随访的中位持续时间为28.0个月，中位治疗持续时间为24.2个月，中位治疗周期数为26.3。

疗效

IRC 评估的 ORR 为68.2%（vs 无效假设P<0.001），CR率为25.8%(n=17)，PR率为42.4%(n=28)，与主要分析结果一致。在所有 MZL 亚型中均观察到疗效，淋巴结 MZL 患者的 ORR 为76.0%，脾脏MZL 患者的 ORR 为66.7%，结外粘膜相关淋巴组织患者的 ORR 为64.0%（表1）。至总体缓解的中位时间为2.8个月；总人群的中位至 CR 时间为2.9个月，淋巴结 MZL 患者为3.0个月，脾脏MZL 患者为6.3个月，结外粘膜相关淋巴组织MZL 患者为2.9个月。

基于 CT 评估，IRC 评估 ORR 的敏感性分析显示 ORR 为66.7%，CR率为24.2%（表2）。研究者评估的 ORR 略高于 IRC 评估的ORR（表2）。

PFS 和DOR的中位随访时间分别为27.4个月和23.4个月，均未达到时间；24个月时PFS和 DOR 率分别为70.9%和72.9%（图1A-B）。淋巴结 MZL 和结外粘膜相关淋巴组织患者的24个月 PFS 率高于脾脏MZL 患者。在缓解患者中，78.0%的淋巴结 MZL 患者和74.6%的结外粘膜相关淋巴组织患者在24个月时维持缓解；脾脏 MZL 亚组未达到缓解持续时间。与未达到 CR 的患者（20/49[40.8%]；PFS率64.7%）相比，达到 CR 的患者（13/17[76.5%] 例患者；PFS率87.4%）在24个月时无进展且存活的比例更高。估计的24个月 OS 率为85.9%（图1C）。在结外粘膜相关淋巴组织 (91.7%) 或脾MZL(91.7%) 患者中观察到最高的24个月生存率，在淋巴结 MZL 患者中观察到最低的24个月生存率（80.0%）。

17例患者 (25.8%) 开始接受新的 MZL 抗癌治疗，第24个月时74.5%的患者尚未开始新的 MZL 抗癌治疗；未达到至下一线治疗的中位时间。

预先指定亚组的 IRC 评估 ORR 见图2。在多个患者亚组中军观察到缓解率高于总体研究人群，包括传统上对治疗反应不佳的患者亚组。具体而言，在以下亚组中观察到的缓解率更高：≥75岁 (94.4%)、男性 (83.3%)、末次抗淋巴瘤治疗后> 2年 (79.3%)、疾病复发 (72.1%)、至少1个靶病灶>5cm(79.2%)、淋巴结 MZL 亚型 (76.0%)、IV期疾病 (70.0%)、既往利妥昔单抗单药治疗 (100.0%)和既往 RCVP 治疗 (80.0%)。

生物标志物子研究

在基线时对17例接受泽布替尼治疗的患者进行全外显子测序。NFκB通路相关基因突变（MYD88或 TNFAIP3 突变 [n=8]）患者的 PFS 长于野生型表型患者 (n=9)：未达到中位PFS vs 11.1个月；P=0.008（风险比=0.09）。2例治疗期间疾病进展的患者也发生获得性 BTK 和 PLCy2 突变。

健康相关生活质量

总体 EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D-5L 评分表明，患者健康状况/生活质量相对于基线改善，在治疗第3周期观察到，并在整个研究期间广泛维持（图 3A 和3B）。患者报告问卷的最大改善发生在周期18-24，其中周期18和24的平均EORTC QLQ-C30评分分别较基线高10.7和9.3分，第18周期平均EQ-5D-5L视觉模拟评分较基线高5.6 分。

安全性/耐受性

不考虑与治疗的关系，所有患者 (n=68) 均报告至少1起任何级别的治疗后出现的AE（表3）。≥10%患者发生的最常见 AE 为挫伤 (n=16[23.5%])、腹泻 (n=15[22.1%]) 和便秘 (n=12[17.6%])。33例 (48.5%) 患者发生了≥3级AE，≥5%的患者发生了中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低 (n=8[11.8%]) 和 COVID-19 感染性肺炎 (n=4[5.9%])（表3）。

特别关注的≥3级 AE 不常见（表4），>5%的患者报告的唯一特异性传染为COVID-19。1例患者因双侧肺栓塞接受依诺肝素和利伐沙班合并治疗，发生3级 GI 出血，一旦出血消退且未出现复发性出血，患者重新开始泽布替尼治疗。2例 (2.9%) 患者报告新发3级高血压；各有1例 (1.5%) 患者发生房颤（3级）、房扑（2级）和室性期外收缩（2级）。1例既存房颤病史的患者在泽布替尼末次给药后21天和疾病进展后发生房颤。2例 (2.9%) 患者报告≥3级贫血，8例 (11.8%) 患者报告中性粒细胞减少症，3例 (4.4%) 患者报告血小板减少症。至发生贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症（所有级别）的中位时间分别为102.5天、86.0天和84.0天。3例 (4.4%) 患者因中性粒细胞减少症中断给药，而4例 (5.9%) 患者接受生长因子支持治疗。血小板减少症无需输注血小板。无患者因血细胞减少症、心律失常或出血事件而停用泽布替尼。未报告肿瘤溶解综合征或发热性中性粒细胞减少症。

发生第二原发恶性肿瘤的5例 (7.4%) 患者中，2例 (2.9%) 发生皮肤癌（均有皮肤癌既往史），1例 (1.5%) 膀胱/前列腺癌复发，1例 (1.5%) 原有甲状腺肿块的患者随后被诊断为甲状腺乳头状癌，1例 (1.5%) 既往接受过烷化剂治疗的患者发生急性髓性白血病。

30例 (44.1%) 患者报告了SAE；1例以上患者发生的SAE 包括 COVID-19 感染性肺炎 (n=4[5.9%])、感染性肺炎 (n=3[4.4%])、发热 (n=3[4.4%])、晕厥 (n=2[2.9%]) 和跌倒 (n=2[2.9%])。25例 (36.8%) 患者因 AE 而中断治疗。治疗中断的中位持续时间为22.0天，导致治疗中断的最常见 AE 为 COVID-19 性肺炎 (n=4[5.9%]) 和中性粒细胞减少症 (n=3[4.4%])。

5例 (7.4%) 患者因为 AE 中止治疗（均为致死性），包括2例 (2.9%)COVID-19性肺炎、1例有冠状动脉疾病史的患者发生心肌梗死、1例既往暴露于烷化剂的患者发生急性髓性白血病，和复发性膀胱/前列腺癌患者行根治性膀胱切除术后的脓毒性脑病。

总结

MAGNOLIA 研究最终分析中位随访27.4个月，IRC评估的 ORR 为68.2%，24个月无 DOR 率为72.9%，24个月时的 PFS 和 OS 分别为70.9和85.9%。泽布替尼的安全性特征与初步分析结果一致，未观察到新的安全性信号。房颤/房扑 (n=2[2.9%]) 和高血压 (n= 3[4.4%]) 不常见。中性粒细胞减少症 (n=8[11.8%]) 是最常见的≥3级不良事件。

MAGNOLIA 研究的最终分析显示，泽布替尼可为R/R MZL患者提供持久的疾病控制，持续临床缓解超过2年，73%的缓解者存活且无进展并具有良好的安全性特征。与初步分析结果相比，在较长的治疗持续时间和随访后，未观察到其他迟发型毒性和新的安全性信号，为R/R MZL患者提供了一种新的治疗选择。

参考文献

1.Opat SS,et al. Safety and efficacy of zanubrutinib in relapsed/refractory marginal zone lymphoma: final analysis of the MAGNOLIA study.Blood Adv . 2023 Sep 8;bloodadvances.2023010668. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010668.

2. Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: zanubrutinib, a next-generation Bruton tyrosine kinase inhibitor, demonstrates safety and efficacy in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Clin Cancer Res. 2021;27(23):6323-6332