NEJM：泽布替尼对比伊布替尼治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病的ALPINE研究最终结果

ALPINE是一项III期开放性随机研究，在全球113个研究中心开展，旨在对泽布替尼和伊布替尼治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的有效性、安全性和副作用特征进行直接比较。

患者

本研究的患者纳入标准为：成人（≥18岁）、经确诊患有慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤、符合国际慢性淋巴细胞白血病工作组的诊断标准而且需要治疗、疾病状态为既往接受至少1线治疗后疾病复发或难治、影像学检查表明有可测量病灶。排除既往接受过BTK抑制剂治疗的患者或伴有出血性疾病、活动性感染、卒中或颅内出血、新发肿瘤或接受过大型手术的患者。

随机分组、治疗干预和设盲

入选患者按照1:1的比例随机分组，接受泽布替尼160 mg bid治疗，或伊布替尼420mg每日一次治疗，治疗持续至发生疾病进展或不可耐受的毒性反应。由于给药方案和剂量调整建议均不同，研究药物的给药以开放标签方式进行。使用计算机生成随机化方案，通过交互式网络应答系统进行随机分组。随机分组时按照年龄、地理区域、疾病难治性状态以及17p缺失和TP53突变状态对患者进行分层。不允许患者接受交叉治疗。

研究终点

主要终点是研究者评估的总体缓解率，总体缓解定义为完全缓解或骨髓功能未完全恢复的完全缓解、结节性部分缓解或部分缓解。按照2008年国际慢性淋巴细胞白血病工作组诊断标准，每3个月进行一次疾病缓解情况评估，2年后改为每6个月评估一次，对于慢性淋巴细胞白血病患者采用调整的与治疗相关的淋巴细胞增多评估标准，对于小淋巴细胞淋巴瘤患者采用Lugano分类标准进行评估。

关键次要终点包括研究者评估的无进展生存期、房颤或房扑发生率。主要终点总体缓解率和关键次要终点无进展生存期均由盲态独立评审委员会进行评估。其他次要终点包括伴淋巴细胞增多的部分缓解或更深程度的缓解、缓解持续时间、至治疗失败时间、总生存期和安全性指标。特别关注的不良事件是预先设定的各类不良事件。

患者

从2018年11月1日开始至2020年12月14日，共有652例来自北美洲、欧洲、亚太地区15个国家的患者入组，随机接受泽布替尼（n=327）或伊布替尼（n=325）治疗（意向性治疗人群）（图1）。

除泽布替尼组的女性患者比例高于伊布替尼组（分别为35%和29%）外，基线时两组患者的人口学和临床特征分布均衡（表1）。患者中位年龄为67岁（范围：35～90岁），白人患者占81%，亚裔患者占14%。在进入研究的患者中，45%的患者存在巨块型病灶（即肿瘤最大径≥5cm），73%的患者显示免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因无突变，23%的患者存在染色体17p缺失、TP53突变或两者兼有。中位既往治疗线数为1（范围：1～12）；8%的患者接受过≥3线治疗（表1）。泽布替尼组和伊布替尼组分别有80%和76%的患者既往接受过免疫化疗。

每组共有324例患者接受了至少一次研究药物治疗。截至2022年8月8日，泽布替尼组327例患者中仍有238例患者（72.8%）继续接受治疗，伊布替尼组325例患者中仍有190例患者（58.5%）继续接受治疗。在泽布替尼组327例患者和伊布替尼组325例患者中，最常导致治疗停止的原因包括不良事件（泽布替尼组53例[16.2%]，伊布替尼组74例[22.8%]）和疾病进展（两组分别为24例[7.3%]和42例[12.9%]）。

总体缓解率

最终分析显示，在意向性治疗人群中，根据研究者评估，泽布替尼组实现总体缓解的患者比例高于伊布替尼组（83.5%和74.2%）；根据独立评审委员会的评估，泽布替尼组和伊布替尼组实现总体缓解的患者比例分别为86.2%和75.7%。根据研究者评估，泽布替尼组实现≥伴淋巴细胞增多的部分缓解的患者比例（89.9%）高于伊布替尼组（82.5%），与根据独立评审委员会评估的结果一致。在预先设定的各亚组（包括存在17p缺失、TP53突变或两者兼有的高危人群）中，根据研究者和独立评审委员会评估的总体缓解率，泽布替尼均优于伊布替尼。

根据研究者和独立评审委员会评估，泽布替尼组的缓解持续时间未达到，伊布替尼组的缓解持续时间为33.9个月。随访24个月时，根据研究者评估，泽布替尼组和伊布替尼组分别有79.5%和71.3%的患者实现无事件缓解；根据独立评审委员会评估的无事件缓解率分别为77.4%和67.8%。

无进展生存期

中位随访29.6个月，根据研究者评估的无进展生存期，泽布替尼显著优于伊布替尼（两组分别发生87例和118例疾病进展或死亡事件；风险比：0.65；95%置信区间[CI]：0.49～0.86；P＝0.002）（图2A）；两个治疗组最常见的疾病进展主要表现为淋巴结体积增大。基于独立评审委员会评估的结果同样表明，泽布替尼的无进展生存期显著优于伊布替尼。18个月时，根据研究者评估，泽布替尼组和伊布替尼组实现无进展生存的患者比例分别为83.3%和75.0%，24个月时分别为78.4%和65.9%。泽布替尼组的中位无进展生存期未达到，伊布替尼组的中位无进展生存期为34.2个月。无进展生存期敏感性分析结果与基于研究者和独立评审委员会评估的无进展生存期主要分析结果一致。

在预先设定的存在17p缺失、TP53突变或两者兼有的高危患者亚组中，无论是基于研究者评估（分别有24例和36例疾病进展或死亡事件；疾病进展或死亡风险比：0.53）还是基于独立评审委员会的评估（分别有23例和34例疾病进展或死亡事件；风险比：0.52），泽布替尼组患者的无进展生存期均长于伊布替尼组（图2B）。在此类高危人群中，泽布替尼组和伊布替尼组实现24个月无进展生存的患者比例分别为72.6%和54.6%。

在预先设定的其他主要亚组中，包括基于年龄、既往治疗线、疾病分期和IGHV突变状态界定的亚组，无论是基于研究者评估还是基于独立审查委员会评估的无进展生存期，获益结果均表明泽布替尼优于伊布替尼。24个月时泽布替尼组和伊布替尼组未发生治疗失败的患者比例分别为79.9%和65.0%。

总生存期

截至最终分析的数据截止日期，泽布替尼组的死亡病例数低于伊布替尼组（分别为48例和60例）。泽布替尼与伊布替尼相比，死亡风险比为0.76。两个治疗组均未达到中位总生存期（图2C）。

安全性和副作用

表2为总体安全性数据；泽布替尼组和伊布替尼组的中位治疗持续时间分别为28.4个月和24.3个月。任一治疗组至少20%的患者发生的不良事件包括腹泻（患者比例分别为泽布替尼组16.0%，伊布替尼组24.1%）、高血压（21.9%和19.8%）、中性粒细胞减少（22.8%和18.2%）、Covid-19（23.1%和17.9%）、上呼吸道感染（21.0%和14.2%）。在泽布替尼组或伊布替尼组，有至少15%的患者发生的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（16.0%和13.9%）和高血压（14.8%和11.1%）。共69例患者（泽布替尼组33例，伊布替尼组36例）发生至少一例导致死亡的不良事件，其中感染是最常见的致死性不良事件（n=44）；这些感染事件主要与Covid-19有关。

泽布替尼组的心脏不良事件总体发生率（21.3%）低于伊布替尼组（29.6%）（图3A）；分别有1例患者（0.3%）和14例患者（4.3%）发生导致治疗停止的心脏疾病。有6例因心脏事件导致死亡的病例，均来自伊布替尼治疗组：3例患者在开始伊布替尼治疗后4个月内死亡，患者均存在心脏合并症；另外3例患者在开始伊布替尼治疗后2～3年内死亡，其中1例患者无心脏疾病史

本次无进展生存期最终分析显示，中位随访29.6个月，相较于伊布替尼，泽布替尼可显著延长复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者的无进展生存期。这些研究结果均基于研究者和独立评审委员会的评估，而且得到了敏感性分析的支持；敏感性分析评估了因为研究药物治疗中断导致疾病进展的潜在影响。所有主要亚组（包括存在染色体17p缺失、TP53突变或两者兼有的高危人群）均能实现上述无进展生存期获益。在总体缓解率方面，根据研究者和独立评审委员会的评估，泽布替尼优于伊布替尼，而且≥伴淋巴细胞增多的部分缓解方面泽布替尼仍优于伊布替尼。

BTK抑制剂单药治疗慢性淋巴细胞白血病需要患者持续接受治疗，因此更好的治疗结果取决于药物对受累组织中BTK完全且持久的占有能力、长期治疗不会引起无法耐受的副作用的能力，以及较低的治疗停止率。泽布替尼对外周血单核细胞和淋巴结中BTK的稳态占有率高（＞90%）。与伊布替尼的有限数据相比，泽布替尼的BTK占有率更高，而且更持久，这可能是本研究中泽布替尼疗效优于伊布替尼的原因。此外与伊布替尼相比，泽布替尼在整个治疗期内的血药浓度可始终保持在可充分抑制任何新产生的BTK的水平。伊布替尼具有较高的治疗停止率，可能会影响缓解持续时间。在慢性淋巴细胞白血病患者中，不良事件是导致伊布替尼治疗停止的常见原因，因为不良事件导致的治疗停止率介于16%～23%之间。在ALPINE研究中，泽布替尼组因任何原因导致的停药率（包括因为不良事件和疾病进展导致的停药率）均低于伊布替尼组。

在本研究中，泽布替尼组因为心脏疾病导致治疗停止的患者数量（1例）少于伊布替尼组（14例），而且泽布替尼组也无患者因为心脏疾病而死亡，伊布替尼组则有6例患者发生致死性心脏疾病。

泽布替尼组的中性粒细胞减少发生率高于伊布替尼组，但这并未导致泽布替尼组的感染发生率增加。在本次最终分析中，两组的高血压发生率相似；但在ASPEN研究的华氏巨球蛋白血症患者中，在仅随访至少12个月后，发现泽布替尼组的高血压发生率较低。

该研究独立评审委员会并不知情治疗分组信息，基于独立评审委员会评估的无进展生存期和总体缓解率结果与研究者评估的结果相似。此外泽布替尼组有48例患者死亡，伊布替尼组有60例患者死亡，尽管随访了29.6个月，但两组的总生存率没有差异（死亡风险比：0.76；95% CI：0.51～1.11）；因此仍需延长随访时间，以确定两个治疗组的生存情况是否存在差异。

总的来说，在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中，泽布替尼治疗疗效优于伊布替尼，未发现新的安全性信号。在包括高危患者的所有主要亚组中，泽布替尼均显示出一致性的无进展生存期和总体缓解率获益。此外与伊布替尼组相比，泽布替尼组的治疗停止率较低，患者发生的心脏事件和因心脏事件导致的死亡病例均更少。