Cell子刊：转录因子SLUG有助于决定乳腺癌的类型

最近，塔夫斯大学医学院、塔夫斯医学中心、德克萨斯大学、北卡大学和麻省理工学院等处的研究人员在Cell期刊旗下 Stem Cell Reports 杂志发表论文表明，在乳腺组织的发育过程中，转录因子SLUG在调节干细胞功能的过程中发挥作用，并能够决定乳腺细胞将会长成管腔细胞还是基底细胞。

他们所研究的因子，如SLUG——可调节干细胞的活性和乳腺细胞的身份，对于理解乳腺肿瘤的如何发生和发展为不同的亚型，极为重要。最终，这一发现将有助于开发靶定特殊乳腺肿瘤亚型的新疗法。

干细胞是不成熟的细胞，可以分化或发展为不同的细胞类型。干细胞对于体内许多组织的细胞补充非常重要。影响干细胞活性的缺陷可导致癌症，因为这些细胞中的突变可导致不可控制的生长。一些转录因子可调节乳腺癌细胞分化或“规划”变成更成熟的乳腺组织细胞。这些转录因子的异常表达可改变细胞的正常程序，这会导致细胞类型的失衡，以及具有增强的干细胞性能的细胞过量生产。

乳腺组织有两种主要的类型：管腔细胞和基底细胞。转录因子如SLUG有助于控制细胞在正常乳腺发育期间被规划成为管腔细胞还是基底细胞。在肿瘤中，转录因子可以逐渐解除管制，影响形成什么类型的乳腺肿瘤。在侵袭性基底型乳腺肿瘤中，SLUG往往过度表达。

由本研究主要负责人和本文资深作者Charlotte Kuperwasser带领的以前一项研究表明，一些常见的乳腺癌形式，发源于管腔上皮细胞，而罕见的乳腺癌形式则发源于基底细胞。这种起源的差异表明，那些影响细胞变成管腔细胞或基底细胞的能力的基因，也可能会影响乳腺癌的形成。由于SLUG能够调节乳腺细胞的分化，Kuperwasser的研究小组调查了SLUG在乳腺细胞分化和肿瘤生长过程中的作用。

研究小组减少了SLUG基因在人源乳腺细胞中的表达，然后利用细胞分选技术，将细胞分离成为管腔细胞、基底细胞和干细胞。接下来，他们利用数学模型来测量三种细胞类型变成其他细胞类型的比率和频率。通过比较对照细胞和SLUG减少的细胞之间的比率，研究小组能够确定SLUG在管腔细胞、基底细胞和干细胞转变过程中的作用。

为了检测他们数学模型的结果，研究小组检测和比较了来自两组小鼠的乳腺组织样本：具有正常SLUG的控制组和不表达SLUG的实验组。他们分析了来自实验组和控制组小鼠的乳腺的结构变化，腺体中管腔细胞和基底细胞的数量和分布，以及这些细胞是否具有干细胞活性。

结果发现，SLUG缺陷小鼠表现出乳腺细胞分化缺陷。这些小鼠的乳腺具有过多的管腔细胞和有缺陷的、具有管腔细胞特性的基底细胞。正常对照组小鼠的管腔细胞和基底细胞比率则正常。

SLUG缺乏小鼠还表现出干细胞功能的缺陷：特别是，肿瘤形成和组织再生受到抑制，这是有缺陷的干细胞的一个标志，表明SLUG对于维护乳腺内正常管腔细胞和基底细胞是必要的。

此外，当SLUG缺陷细胞移植后，不能使小鼠乳腺再生，表明SLUG是乳腺干细胞功能所必需的。肿瘤的形成在SLUG缺乏小鼠中也受到抑制，表明SLUG可能影响肿瘤形成所必需的干细胞活性。

本文第一作者、塔夫斯大学Sackler生物医学科学研究生院的博士生Sarah Phillips指出：“这项研究，使我们对可变成癌性的乳腺组织中细胞失衡的潜在来源，有了深刻的理解。这也以SLUG水平和恶性肿瘤相关的细胞水平之间的关系为基础。乳腺癌在生物学上非常的复杂，但是，如果我们能发现可以减少这种细胞过度生长的任何信息，都可能最终成为根源上治疗乳腺癌的一个工具。”