Gastroenterology：治疗肝硬化的高特异性新靶标CPEB4
2016-01-01 MedSci MedSci原创
肝硬化是西方国家成人死亡的十大原因之一，是西班牙肝移植的主要原因。肝硬化晚期并发症可导致较高的住院率和卫生资源消耗。因此，许多学者致力于相关治疗的研究。 由巴塞罗那生物医学研究所Raúl Méndez教授和Mercedes Fernández教授领衔的一项研究表明，抑制胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白-4(CPEB4)，可阻断与肝硬化有关的异常血管发生，研究结果已经发表在近期的Gastroenter
肝硬化是西方国家成人死亡的十大原因之一，是西班牙肝移植的主要原因。肝硬化晚期并发症可导致较高的住院率和卫生资源消耗。因此，许多学者致力于相关治疗的研究。
由巴塞罗那生物医学研究所Raúl Méndez教授和Mercedes Fernández教授领衔的一项研究表明，抑制胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白-4(CPEB4)，可阻断与肝硬化有关的异常血管发生，研究结果已经发表在近期的Gastroenterology杂志。
肝硬化组织中的病理性血管内有丰富的CPEB4表达。
反常的修复效应
慢性肝脏病变主要由酗酒、病毒性肝炎以及肥胖等原因引起。肝硬化是一种以瘢痕组织积聚(纤维性结节)为特征的慢性病变，使肝脏的正常结构和功能发生改变，瘢痕组织的积聚妨碍肝内的血液循环，从而导致门静脉高压，为了缓解静脉压力，在肝外产生侧支血管。于是带来了双重性问题：首先，由于肝脏接受的血液更少，从而导致对器官更大的伤害;其次，由于病理性血管生成，血管的质量较差。
该研究的共同负责人Mercedes Fernández教授解释说：“肝细胞尝试修复肝损害，但是这一修复方式的结果对器官却是致命的。它形成了一个恶性循环，最终威胁患者生命。另外，肝硬化患者的侧支血管在食管和胃形成静脉曲张，这些静脉非常脆弱，容易发生破裂，导致难以停止的大出血。”
以CPEB4为靶向
血管内皮生长因子(VEGF)是血管产生的主要效应蛋白，Méndez教授解释说，“目前旨在阻止新血管形成的所有药物都是基于阻滞VEGF或VEGF受体，但问题是对该蛋白不加选择的攻击会损害血管的正常发生，从而导致难以忍受的不良反应。”
Méndez和其他研究者们在既往一项发表于Nature Medicine的研究中，发现CPEB蛋白参与胰腺和大脑癌症的血管生成。考虑到迫切需要确定病理性血管生成的新靶向，他和Fernández教授开始合作，对肝硬化病理性血管生成过程中CPEB4的作用进行研究。
Méndez教授介绍说，“该研究最有意义的发现为，通过干扰CPEB4蛋白，病理性血管的发生可得到阻止，而正常的血管形成不受影响。”在体外细胞、动物模型以及肝硬化患者标本的试验，已经揭示了肝硬化中CPEB4增加有利于VEGF过度表达的分子机制。
从肝硬化到肝癌
研究者确认肝脏所进入的修复循环使患者情况恶化，高水平CPEB4表达的再生结节易生成肝癌。Méndez和Fernández教授将和西班牙著名肝癌专家Jordi Bruix教授合作，以阐明该分子在肝癌中的作用，并寻求其治疗方法。
与此同时，Méndez教授的实验室正在进行CPEB4抑制剂的研究项目。去年，他们在分子水平上解析了该蛋白结构，并与同中心的Modesto Orozco教授合作，共同设计CPEB4抑制剂。目前，在Botín基金会的支持下，Méndez教授已经调整了对CPEB4抑制剂进行检测的方法，目的是加速检出具有最强治疗的作用分子。
作用机制
CPEB4与Vimentin 相互作用，最终促进肝星状细胞活性，促进肝硬化发生？
原始出处：
Calderone V, Gallego J, Fernandez-Miranda G, Garcia-Pras E, Maillo C, Berzigotti A, Mejias M, Bava FA, Angulo-Urarte A, Graupera M, Navarro P, Bosch J, Fernandez M, Mendez R. Sequential Functions of CPEB1 and CPEB4 Regulate Pathologic Expression of VEGF and Angiogenesis in Chronic Liver Disease.Gastroenterology. 2015 Nov 25. pii: S0016-5085(15)01720-5
Chen W, Hu Z, Li XZ, Li JL, Xu XK, Li HG, Liu Y, Liu BH, Jia WH, Li FC.CPEB4 interacts with Vimentin and involves in progressive features and poor prognosis of patients with astrocytic tumors.Tumour Biol. 2015 Nov 6.
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