Lancet Diabetes Endocrinol：减肥人士福音！随机双盲双模拟安慰剂对照试验证实，每周2.4mg司美格鲁肽可显著改善体重管理！

随着全球范围内肥胖的流行，肥胖逐渐成为一个全球性的健康问题。肥胖被定义为身体质量指数在30公斤/平方米或以上。然而，由于亚洲人和非亚洲人在身体成分和特征上的差异，日本肥胖研究学会（jasso）和韩国肥胖研究学会（ksso）将日本和韩国人的肥胖定义为体重指数大于等于25Kg/m²。根据世界卫生组织亚太地区指南，ksso 还将肥胖分为1级（BMI 25-29.9kg/m²）、2级（BMI 30-34.9kg/m²）和3级（BMI ≥35 kg/m²）。

超重和肥胖是2型糖尿病、心血管疾病和癌症的主要危险因素。在东亚人群中，腹部内脏脂肪区积累可能部分由基因决定，这是肥胖相关疾病的预测因子，而不是BMI。即使是BMI小于25公斤/平方米的人，内脏脂肪区积累可对心血管代谢危险因素产生不利影响。由于内脏脂肪测量在东亚人群中的重要性，BMI≥25Kg/m²，且伴有两种或两种以上的并发症和内脏脂肪区≥100cm²被定义为肥胖症。在韩国人中，腹型肥胖的定义是女性的腰围至少为85厘米，男性的腰围至少为90厘米。如果同时存在腹型肥胖，每一种肥胖分级都会增加患共病的风险。

尽管诊断肥胖需要BMI≥25Kg/m²，但BMI≥27Kg/m²被认为是研究药物进行体重管理的合适阈值，因为在东亚人口中，心血管风险因素和死亡率似乎高于这一阈值。来自东亚的超重或肥胖人士，被建议减去至少3-5% 的体重，以改善各种与体重有关的并发症，进一步减肥可带来更大的效果。然而，由于新陈代谢和荷尔蒙的对抗作用导致体重增加，单靠饮食和运动来长期减肥是具有挑战性的。因此，需要有效的药物治疗，以帮助超重或肥胖人士达到有效的减肥目标，从而减少与体重有关的并发症的风险。

Glp-1受体激动剂在降低糖化血红蛋白和减轻2型糖尿病患者体重方面是有效的。利拉鲁肽是第一个获得批准的针对超重或肥胖、患有或不患有2型糖尿病的人群的长期体重管理的激动剂Glp-1受体，并在包括韩国在内的大多数国家获得批准。司美格鲁肽疗法对肥胖人群的疗效（STEP）方案是一个正在进行的全球3期临床开发方案，评估胰高血糖素样肽-1类似物司美格鲁肽 2.4 mg 用于体重管理。在先前的第1-4步试验中，与安慰剂相比，在超重或肥胖（伴或不伴2型糖尿病）的参与者中，使用司美格鲁肽2.4mg 治疗与临床上有意义的体重减轻和心血管代谢风险因素改善有关，如腰围、血压、血脂状况和葡萄糖代谢。根据这些结果，美国和英国已批准每周使用司美格鲁肽2.4mg治疗超重或肥胖者的体重管理，作为减少热量摄入和增加体力活动的辅助手段。近日，在司美格鲁肽对肥胖者的治疗效果（STEP）6试验中，研究人员评估了司美格鲁肽与安慰剂在患有或不患有2型糖尿病的东亚肥胖成年人中的体重管理效果。

研究方法：这项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的3a期优势试验在日本和韩国的28家门诊进行。符合条件的受试者为成年人(韩国为18岁；日本为≥20岁)，体重指数至少为27.0公斤/平方米，有两个或两个以上体重相关合并症，或体重指数为35.0公斤/平方米或以上，有一种或多种体重相关共病（其中一种共病必须是高血压、血脂异常，或仅在日本为2型糖尿病），有至少一次自我报告的减肥失败的饮食尝试。参与者被随机分配(4：1：2：1)，每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg或匹配的安慰剂，或司美格鲁肽1.7 mg或匹配的安慰剂，加上建议的生活方式，为期68周。安慰剂组的数据在统计分析中汇集在一起。主要终点是68周时体重较基线的百分比变化，以及在68周时体重至少减少5%的参与者的比例。腹部内脏脂肪面积的改变被评估为一个支持性的次要终点，使用计算机断层扫描在一组参与者中进行。疗效结果在完整的分析集合中进行评估，其中包括根据意向治疗原则随机分配的所有参与者。对所有接受至少一剂研究药物的参与者进行安全性评估。这项试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT03811574。

研究结果：

在2019年1月21日至2019年6月4日期间，对437名受试者进行了筛选，其中401人被随机分为司美格鲁肽2·4 mg(n=199)、司美格鲁肽1·7 mg(n=101)或安慰剂(n=101)，并纳入意向治疗分析;

从基线到68周，司美格鲁肽2.4 mg组和安慰剂组的平均体重变化分别为-13.2%(SEM0.5)和-9.6%(0.8)，与安慰剂组的-2.1%(0.8)相比(估计治疗差异[ETD]-11.1个百分点[95%CI-12.9至-9.2]；司美格鲁肽1.7mg组与安慰剂组相比，-7.5个百分点[95%CI-9.6至-5.4]；两者均<0.0001)；

在68周时，与安慰剂组(100名参与者中的21名)相比，司美格鲁肽2.4毫克组(193名参与者中160名[83%])和司美格鲁肽组1·7毫克组(98名参与者中71名[72%])的基线体重减轻5%或更多的参与者比例更大；司美格鲁肽2.4 mg组与安慰剂组的优势比[OR]21·7[95%CI 11·3-41·9]；司美格鲁肽1.7 mg组与安慰剂组相比[OR] 11.1[95%CI 5·5-22·2]；两者均<0·0001);

服用司美格鲁肽2.4 mg组的受试者腹部内脏脂肪面积减少了40.0%(SEM2.6)，服用司美格鲁肽1.7 mg组的受试者减少了22.2%(3.7)，而安慰剂组的受试者减少了6.9%(3.8)(ETD-33.2%[95%CI-42.1to-24.2vs.]；-15.3%[95%CI-25.6to-4.99vs安慰剂组]);

服用司美格鲁肽2.4 mg组的199名参与者中有171名(86%)报告了不良事件，服用司美格鲁肽1.7 mg组的100名参与者中有82名(82%)，而服用安慰剂组的101名参与者中有80名(79%)报告了不良事件;

服用司美格鲁肽2.4 mg组的199名受试者中有118人(59%)出现胃肠功能紊乱，占总数的59%；服用司美格鲁肽1.7 mg组的受试者有64人(64%)；服用安慰剂组的受试者有101名受试者中的30人(占30%);

导致试验产品停用的不良事件发生在服用司美格鲁肽2.4毫克组的199名参与者中的5名(3%)，服用司美格鲁肽1.7毫克组的100名参与者中的3名(3%)，以及服用安慰剂组的101名参与者中的1名(1%)。

与安慰剂相比，来自东亚的肥胖成年人，无论有没有2型糖尿病，每周服用一次司美格鲁肽2.4毫克，体重都有显著和临床意义的减轻，腹部内脏脂肪面积减少更多，这是一种有前景的体重管理治疗选择。

文献来源：Kadowaki T, Isendahl J, Khalid U, et al. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(3):193-206. doi:10.1016/S2213-8587(22)00008-0