【Haematologica】KTd方案治疗RRMM的II期研究显示安全有效

KTd治疗RRMM

II期MM018/AMN002研究是一项由澳大利亚白血病和淋巴瘤研究组(ALLG)和亚洲骨髓瘤工作组(AMN)联合开展的单臂、多中心、2期研究，在既往接受过1~3线治疗的复发性和/或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中评估固定疗程卡非佐米、沙利度胺和地塞米松(KTd)的安全性和疗效。近期《Haematologica》发表了该研究26个月随访的结果。

研究结果

该研究纳入既往接受过1~3线治疗的成人RRMM患者，患者接受最多12个28天/周期的诱导治疗，包括卡非佐米(20mg/m²静脉注射，第1天和第2天，56mg/m² [≥75岁患者36mg/m²]，从第8天开始；此外包括导入期小部分患者，剂量为20/27mg/m²)、沙利度胺100mg每晚口服、每周地塞米松40mg [≥75岁患者20mg]。在维持治疗期间（共6周期）省略沙利度胺，而卡非佐米在第1、2、15、16天继续使用，联合地塞米松每两周一次。

患者和治疗

研究共纳入90例患者，包括亚裔44例（包括中国台湾、新加坡和韩国等）和非亚裔46例。患者分布见图1。不同种族背景的基线特征见表1。

疗效

非亚裔中位随访26.4个月，亚裔中位随访26.2个月。共发生64起主要事件，中位PFS为22.3个月， 6.5个月PFS率为80.4%， 2年PFS为46.3%。既往接受过一线治疗的患者(n=48)的中位PFS为22.3个月，既往接受2线治疗的患者(n=20)为20.5个月，既往3线患者(n=22)为20.0个月。共有29例患者死亡，中位OS未达到，2年OS率为73.8%。

ORR为88%，73%的患者达到≥VGPR，32%≥CR。亚裔和非亚裔患者队列在缓解深度(p=0.69)、PFS (p=0.18)和OS (p=0.61)方面没有差异(表2)。

至首次缓解的中位时间为0.92个月，而至最佳缓解的中位时间为3.65个月。达到≥PR患者的中位缓解持续时间(DOR)为22.6个月，中位至进展时间(TTP)为23.4个月， 2年TTP率为49.7%。

图3为根据不同基线特征的PFS的风险比和95% CI，具体特征包括年龄(18-64 vs. 65-74 vs.≥75岁)、FISH检测的细胞遗传学风险(高危(存在t[4;14]、t[14;16]或del[17p]) vs.标危)、肌酐清除率(<30 vs. 30-60 vs.≥60 ml/min)、血清β2-微球蛋白(≤3.5 vs. 3.5-≤5.5 vs. >5.5mg/ml)、筛选时的R-ISS(I期、II期和III期)、既往治疗线数(1 vs. >1)、既往硼替佐米暴露和既往沙利度胺暴露。

安全性

共有90例患者接受至少一剂研究治疗，中位治疗时间为14.2个月。40例患者(44%)在诱导期停止治疗(最常见的原因为PD [n=16；18%]、无法耐受的AE [n=7；8%]和患者决策[n=7；8%])，11例(12%)患者在维持期停止治疗(最常见的原因为PD [n=6；7%]、不良事件[n=4；4%]或不良事件未恢复[n=1；1%])。39例患者(43%)完成预设的18个周期治疗。相对剂量强度(RDI)(定义为卡非佐米剂量占预期剂量的比例)随着剂量水平的增加而显著降低（20/27mg/m²剂量组[n=21]的中位RDI为98.8%，20/36 mg/m²剂量组[n=6]的中位RDI为93.3%，20/56 mg/m²剂量组[n=60]的中位RDI为89.9%；p<0.001），但非亚裔和亚裔患者队列的中位RDI无差异(91.5% vs 95.6%；p=0.17)。99%的患者至少1次不良事件；74%的患者发生至少1起可归因于卡非佐米的事件，66%发生至少1起与地塞米松相关的事件，76%的患者报告与沙利度胺相关的事件。与卡非佐米相关的不良事件导致42%的患者延迟给药，13%的患者延迟给药并减量，17%的患者停用卡非佐米；21%的患者因不良事件停用沙利度胺。

表3总结了所有级别中最常见的不良事件，包括呼吸困难(38.9%)、上呼吸道感染(36.7%)、周围感觉神经病变(31.1%)、疲劳(26.7%)和周围水肿(23.3%)。亚裔和非亚裔患者的不良事件发生率无差异。76%的患者报告≥3级不良事件，61%的患者报告至少1起严重不良事件。最常见的血液学不良事件包括中性粒细胞减少(11.1%)、血小板减少(11.1%)、贫血(8.9%)、溶血(7.8%)和血栓性血小板低下紫斑症(TTP；2.2%)；≥3级血液学不良事件包括中性粒细胞减少(8.9%)、血小板减少(4.4%)、贫血(2.2%)和TTP(2.2%)。其他特别关注的不良事件包括高血压(22.2%)、肌无力(20.0%)、血栓栓塞事件(分组项;11.1%)、心力衰竭(分组项;2.2%)和TTP(2.2%)。共有29例患者(32%)在治疗期间或接受最后一剂研究治疗后30天内死亡：23例(79%)死于多发性骨髓瘤，4例死于感染，包括1例SARS-CoV-2感染、1例心源性死亡和1例道路交通事故。

总结

90例患者中位年龄66.3岁，中位随访时间26.4个月。中位PFS为22.3个月， 2年PFS为46.3%。中位OS未达到，2年OS为73.8%。总缓解率为88%(≥VGPR为73%)。亚裔和非亚裔患者在缓解深度、PFS或OS方面没有差异，且一线治疗中IMID或PI暴露无影响。KTd的安全性与每种药物一致。KTd对亚裔或非亚裔RRMM患者具有良好的耐受性和有效性，并提供了一种替代方案，特别是在使用KRd受可及性、费用或肾功能损害限制的情况下。此外，卡非佐米维持治疗直至疾病进展可进一步改善PFS，包括ENDEAVOR研究也已证明其安全性。

参考文献

Ninkovic S, et al. Carfilzomib, thalidomide, and dexamethasone is safe and effective in relapsed and/or refractory multiple myeloma: final report of the single arm, multicenter phase II ALLG MM018/AMN002 study.Haematologica . 2024 Jan 18. doi: 10.3324/haematol.2023.284238.