张庆教授：免疫检查点抑制剂应用于肝癌肝移植术前的作用及安全性

编者按：我国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的地区，建立适合无症状高危人群和早期癌大规模筛查的经济、简便和无创性技术以及癌前病变干预阻断标准是食管癌防治研究亟待解决的问题。我国作为肝癌大国，多数肝癌患者就诊时属中晚期，因而常常被排除在肝癌有效根治手段肝移植手术之外，免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植术前降期治疗中取得了明显疗效，但其安全性仍存在争议。晚期恶性肿瘤患者常常合并骨转移，而脊柱作为骨骼系统的一部分，又是转移性肿瘤最常见的部位。此外，完全内生型肾肿瘤是一类瘤体完全包绕于正常肾实质、未突出肾脏表面的特殊肿瘤，由于肾肿瘤位置深且与肾脏血管或集合系统距离更近、毗邻关系复杂，显著增加了肾部分切除术的难度。

有鉴于此，我们组织了相关领域专家分别撰写了有关我国发病率高的食管癌与肝癌、转移性肿瘤最常见的脊柱转移瘤及具有手术挑战性的完全内生型肾肿瘤等肿瘤诊治方面的内容，以期提高广大读者对上述癌症的正确认识，以为临床诊疗中无症状人群早期癌和癌前病变筛查、选择适宜的治疗方案提供指导和帮助。

免疫疗法是治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的一种新兴方法，并为中晚期HCC患者带来了令人鼓舞的治疗效果。目前在临床上常用的免疫疗法以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为主，包括PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制剂。肝移植是当前公认的有效治疗HCC的根治性手段之一。符合肝癌肝移植受者选择标准（如米兰标准、UCSF标准、杭州标准等）的HCC患者可获得长期生存，术后 5年生存率可达70% 以上。但肝移植存在供肝短期问题，HCC患者在排队等待供体期间会因病情进展而超出肝癌肝移植选择标准。此外，我国HCC患者就诊时多属于中晚期，一些可能受益于肝移植的患者被排除在肝癌肝移植标准之外。因此，肝移植术前降期治疗尤为重要，可使超出肝癌肝移植标准的HCC患者有资格获得肝移植手术机会。既往术前降期治疗除了局部治疗，多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（如索拉非尼和乐伐替尼等）的疗效十分有限。近年来，ICIs疗法在HCC降期治疗领域的研究日益增多，并取得了明显疗效，为肝移植术前降期治疗提供了新选择。但肝移植术前ICIs治疗的可行性和安全性仍存在争议。

迄今为止，已有14项单中心临床研究表明采用ICIs的降期治疗具有显著疗效，可使超出肝癌肝移植标准的HCC患者降期达到肝移植标准，从而使这些患者有资格接受肝移植。例如，2020年Schwacha-Eippe等人率先对不符合米兰标准的HCC患者采用PD-1抑制剂进行降期治疗获得了成功；Tabrizian等人报道采用PD-1抑制剂Nivolumab成功降期治疗的9名HCC患者在接受肝移植后仅1例发生轻度的同种异体移植物排斥反应；Qiao等人报道接受ICIs联合乐伐替尼成功降期治疗的7名HCC患者中，移植后排斥反应发生率为14.3%（1/7），但通过调整免疫抑制方案使肝功能恢复正常；Kang等人对青少年HCC患者给予PD-1抑制剂 Pembrolizumab 降期治疗，移植后未发生急性排斥反应。然而，以上多为个案病例报道或小样本临床研究的结果，还需大规模临床试验的验证其有效性和安全性。

近年来，已有研究报告显示采用ICIs成功降期治疗的肝移植受者，移植后发生排斥反应的风险增高，并且出现了几例严重排斥反应，导致移植物失功和患者死亡。Kumar等人发现使用ICIs降期治疗后，39%的肝移植受者术后发生同种异体移植物排斥反应。Dave等人报道采用PD-1抑制剂成功降期治疗后行肝移植手术，术后40%(2/5)受者出现排斥反应。此外，一些病例报告显示使用ICIs降期治疗后可导致移植受者发生严重的排斥反应。Dehghan等人报道了一例HCC患者移植前采用Nivolumab治疗出现肝移植后致死性的排斥反应；Nordness等人也报道了一例PD-1抑制剂治疗停药8天后实施肝移植手术，术后受者出现急性排斥反应而死亡。此外，Chen等人报道了一例患者在移植前93天接受抗PD-1抑制剂治疗，移植后出现了致命的急性肝坏死。移植物排斥反应与肝功能异常病因需通过肝脏穿刺活检的组织病理学诊断明确。因此，临床医生需警惕ICIs降期治疗可能引起移植后排斥反应或移植物失功的风险。

据文献报道，ICIs治疗后发生排斥反应的风险可能有以下几种因素：1. 移植肝PD-L1的表达水平可能与排斥反应的发生有关。已有一些病例报道表明，高水平PD-L1的肝移植受者容易出现移植物排斥反应。例如，Munker等人的研究显示ICI治疗后，发生移植后排斥反应的3例受者移植肝活检组织PD-L1染色呈阳性，而未发生排斥反应的4例受者均为阴性。此外，有研究表明使用CTLA-4疗法的HCC患者移植后排斥反应的发生率低于PD-1抑制剂。2. 高剂量ICIs的排斥反应发生率明显高于低剂量ICIs。3.从ICIs治疗至肝移植手术的时间间隔越长，排斥反应的发生率可能降低。既往研究表明即使在PD-1抑制剂治疗停止后，其免疫疗效也会持续很长一段时间，认为这种持续延长的疗效是由于ICIs药物的半衰期延长，以及T细胞激活的持续时间延长所致。

因此，一些学者建议临床医生应该关注以下几个方面：1.检测PD-L1等生物标志物，预防免疫治疗后发生移植物排斥反应，对于移植物PD-L1高表达的患者不建议采用PD-1/PD-L1疗法，或者可考虑采用CTLA-4抑制剂。2. ICIs治疗与肝移植之间的时间间隔应大于其半衰期，一些研究报道间隔时间＞28天或90天可能相对安全。3.免疫抑制剂和ICIs的治疗应合理使用，加强监测，对于高风险患者必要时可加强移植后抗排斥治疗。有研究显示联合低剂量糖皮质激素可降低排斥反应发生风险。但目前缺少多中心、大样本的临床数据，关于ICIs降期治疗的与肝移植手术的安全时间间隔、ICIs的最佳治疗方案以及筛选适合ICIs治疗患者的标准等问题尚未明确。

目前认为免疫检查点途径PD-1-PD-L1和CTLA4-CD80/CD86抑制T细胞激活，从而维持外周耐受性并协助癌细胞逃避细胞毒性T细胞介导的死亡。ICIs通过阻止这些受体与其配体之间的相互作用，增强抗肿瘤活性，产生一种“过度活跃”的免疫状态，导致T细胞活化，进而杀死癌细胞。对于不接受肝移植的患者，以这种方式调节免疫系统可以稳定或减少肿瘤负荷。但对于ICIs治疗后符合肝癌肝移植标准的患者，尚不清楚在移植后免疫抑制的状态下，ICIs调节的免疫系统将对同种异体移植物做出何种反应。

总之，尽管免疫疗法已经彻底改变了中晚期HCC的治疗，并在肝移植术前降期治疗中取得了显著效果，但ICIs在肝移植环境中的作用机制及安全性尚未明确。因此，目前尚无关于如何及何时在肝移植受者中使用ICIs的指南或共识。既往的研究初步证明了在加强临床监测下，将ICIs用于肝移植受者术前降期治疗是可行和有效的。面对ICIs导致的移植物失功风险和抗肿瘤疗效之间的权衡，未来的研究需要进一步阐明ICIs导致排斥反应的风险因素，降低HCC患者的死亡风险以及提高抗肿瘤的疗效。

主编评语

肝移植是当前公认有效治疗肝细胞癌的根治性手段之一，但由于供肝短期、患者就诊时间较晚原因致使一些可能受益患者被排除在外。近年来，肝细胞癌的治疗新兴方法即免疫检查点抑制剂在中晚期肝癌肝移植术前降期治疗中取得了一定疗效，为不能获益肝移植患者提供了新选择。随着研究的逐渐深入，肝移植术前免疫检查点抑制剂应用的可行性和安全性如移植后排斥反应发生等问题逐渐显现。为此，本文就此肝移植术前免疫检查点抑制剂应用的潜在安全问题、影响因素、应对策略和可能机制进行了探讨。

参考文献

1. Lominadze Z, Hill K, Shaik MR, Canakis JP, Bourmaf M, Adams-Mardi C, Abutaleb A, Mishra L, Shetty K. Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma in the Setting of Liver Transplantation: A Review. Int J Mol Sci. 2023 Jan 25;24(3):2358. doi: 10.3390/ijms24032358.

2. Jiang J, Huang H, Chen R, Lin Y, Ling Q. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation, can we harness the power of immune checkpoint inhibitors? Front Immunol. 2023 Feb 16;14:1092401. doi: 10.3389/fimmu.2023.1092401.

Gu Y, Xu S, Wang Z, Yang J, Zheng S, Wei Q, Liu Z, Xu X. When immunotherapy meets liver transplantation for hepatocellular carcinoma: A bumpy but promising road. Chin J Cancer Res. 2023 Apr 30;35(2):92-107. doi: 10.21147/j.issn.1000-9604.2023.02.02.