Nature Metabolism：再取进展！赵家军/薄涛/高聆发现WDR6的上调驱动胰岛素抵抗小鼠肝脏新生脂肪生成

在正常情况下，胰岛素促进肝脏新生脂肪生成(DNL)。然而，在胰岛素抵抗(IR)期间，当胰岛素信号减弱并伴有高胰岛素血症时，肝脏DNL的促进持续不减，肝脏脂肪变性增加。

2023年9月21日，山东第一医科大学/山东省立医院赵家军、薄涛及高聆共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Upregulation of WDR6 drives hepatic de novo lipogenesis in insulin resistance in mice”的研究论文，该研究发现WD40重复包含蛋白6 (WDR6)在IR期间促进肝脏DNL。

机制上，WDR6与丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1 (PPP1CB) β型催化亚基相互作用，促进PPP1CB在Thr316位点去磷酸化，随后通过DNA依赖性蛋白激酶和上游刺激因子1增强脂肪酸合成酶的转录。通过分子动力学模拟分析，发现一个小的天然化合物XLIX可以抑制WDR6与PPP1CB的相互作用，从而降低IR状态下的DNL。总之，这些结果表明WDR6是治疗肝脂肪变性的一个有希望的靶点。

另外，2023年2月28日，山东第一医科大学附属省立医院赵家军及宋勇峰共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“The Effects of Obesity and Metabolic Abnormalities on Severe COVID-19-related Outcomes after Vaccination: A Population-Based Study”的研究论文，该研究揭示了肥胖和代谢异常对疫苗接种后严重COVID-19相关结局的影响。

肝脂肪变性是最常见的慢性肝脏疾病之一，通常与肥胖和IR有关。近几十年来，肝脂肪变性的全球患病率和发病率一直在上升，尤其是在中国和西方国家。肝脂肪变性的发病机制复杂，尚未完全阐明。IR被认为是其发展的主要致病因素。在生理条件下，胰岛素抑制肝脏糖异生，促进DNL储存热量。在IR期间，胰岛素不能抑制肝脏葡萄糖的产生。然而，胰岛素水平与肝脏脂质沉积之间也存在正相关。研究发现，在IR个体中，通过葡萄糖和脂肪生成途径，肝脏胰岛素信号传导表现出来自胰岛素受体(INSR)水平的近端阻断。肝脂肪变性被认为是系统性IR的继发效应；例如，脂肪组织(AT)的脂质含量超过了其脂质储存能力。在AT中，IR导致胰岛素无法抑制脂肪酶，从而加速肝脏中的异位脂质沉积。

此外，IR诱导的AT紊乱可导致脂肪因子缺乏，随后导致肝脏脂质代谢功能失调。然而，另一种观点认为，在IR过程中，胰岛素抑制糖异生的臂被钝化，但促进DNL的臂被保留了，这意味着可能存在其他脂质代谢信号。Smith等观察到，人肝脏DNL与肝脏和全身胰岛素敏感性呈负相关，但与血浆葡萄糖/胰岛素浓度呈正相关。此外，据报道，在临床前IR小鼠模型中，例如ob / ob或饮食诱导的肥胖模型中，INSR的肝脏特异性缺失足以降低甾醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）的表达，SREBP1c是参与肝DNL调节的关键转录因子。这些结果表明，肝脏胰岛素信号是IR11期间过量肝脏DNL不可缺少的。总的来说，人们普遍认为，在IR期间，肝脏DNL仍然无限制地增加，但肝脏脂肪变性增加的机制仍不完全清楚。

在胰岛素抵抗状态下，WDR6在对胰岛素的反应中上调（图源自Nature Metabolism）

人WDR6蛋白是含有WD40重复序列(WDR)的蛋白。WD40重复序列是一个保守的蛋白质结构域，由40-60个氨基酸残基组成。它的基本功能是协调多种蛋白质复合物的组装。含有这种重复序列的蛋白质广泛分布在各种组织中。作者发现WDR6在高脂肪饮食(HFD)诱导的IR期间上调，随后通过上调脂肪酸(FA)合成酶(FASN)促进肝脏DNL，FASN是参与肝脏DNL的关键代谢酶。还发现了一种小分子，可以阻断WDR6的相关作用，从而减少IR期间的肝脏脂肪变性。总之，这些结果指出了WDR6在IR状态下DNL升高中的作用，并提示了减少脂肪肝疾病的潜在治疗途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00896-7