Res Sq ：使用度鲁特韦超过48周与胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能恶化无关

背景：随着对非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)广泛耐药的报道，世界卫生组织(WHO)推荐整合酶链转移抑制剂(INSTI) 度鲁特韦作为一线和二线治疗HIV的锚定药物。在多项研究中，度鲁特韦已经证明了非常高的疗效，对耐药具有很高的遗传屏障以及非常好的副作用。在世卫组织提出建议之后的几年里，DTG作为一线疗法被广泛应用于撒哈拉以南非洲的大多数HIV治疗方案中。

乌干达于2018年采用DTG锚定抗逆转录病毒疗法(ART)。马凯雷雷大学传染病研究所等选定的艾滋病毒治疗中心充当了试验点。ART未用药的PWH在DTG上启动，同时切换ART经验的PWH。在使用的前12个月，Makerere大学传染病研究所报告了16例糖尿病酮症酸中毒，发生在切换到DTG后的几周到几个月，其中大多数是在切换到DTG之前经历过ART。随后出现了许多轶事报道，促使乌干达卫生部发布了关于DTG使用的限制性指南，包括:避免在已知患有糖尿病(DM)的PWH中使用DTG，并在基线时对伴有糖尿病前期的PWH进行三个月的血糖监测。虽然报告的事件主要发生在接受过抗逆转录病毒治疗的患者中，但指南也适用于抗逆转录病毒治疗未用药患者。

我们在早期的荟萃分析中探讨了在人群水平上使用INSTI与PWH患者发生糖尿病的关系。在该分析中，我们证明除了代表性不足的非洲人群外，与蛋白酶抑制剂和NNRTIs相比，使用INSTI实际上降低了发生糖尿病的风险。在该研究发表后，我们试图通过一系列口服葡萄糖耐量试验确定非洲环境中糖尿病的发病率(乌干达ART未用药的PWH患者对DTG治疗48周)。我们确定发病率非常低，低于DTG里程碑试验和大人群队列报道的大多数安全性数据。禁食和2小时血糖轨迹也显示出在48周内改善的趋势。大多数有前驱糖尿病的参与者有短暂的高血糖，在前瞻性评估中得到解决。

在糖尿病前期或显性糖尿病发病之前，胰岛素分泌过多和肾脏胰岛素清除率降低等机制可能有效补偿胰岛素抵抗。这意味着，血糖的变化可能落后于胰岛素抵抗和胰腺细胞衰竭的变化。我们证明的令人放心的血糖轨迹可能掩盖了胰岛素抵抗和胰腺细胞功能恶化的早期阶段。

目的；我们评估了48周内乌干达PWH患者的胰腺β细胞功能和胰岛素抵抗模式。

方法：对63例患者进行连续48周的口服葡萄糖耐量试验。使用空腹血清胰岛素和葡萄糖，我们通过稳态模型计算胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能(分别为HOMA IR和HOMA%β)。基线和基线后血糖、胰腺细胞功能和胰岛素抵抗的绝对平均变化通过从基线值减去每个基线后值来计算，并使用学生t检验进行比较。采用多元线性回归模型确定与胰腺β细胞功能和胰岛素抵抗变化相关的因素。

结果：63名参与者中，37名(58%)为女性。中位年龄31岁(IQR: 28-37)。尽管在12周时HOMA IR和HOMA%β呈初始升高趋势，随后在36周至48周期间下降，但48周时的HOMA IR和HOMA%β与基线无显著差异(平均HOMA IR与基线的差异:0.14,95%CI: -0.46, 0.733, p = 0.648)和(平均HOMA %β与基线的差异:6.7,95%CI: -13.4, 26.8, p = 0.506)。

图1 48周内平均胰岛β细胞功能(HOMA%β)的变化。

图2 48周内平均胰岛素抵抗(HOMA IR)的变化。

表1研究参与者服用多洛替格韦48周后血糖、胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的变化

结论：我们发现服用度鲁特韦48周的乌干达PWH患者的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能均无显著变化。我们补充了证明度鲁特韦在未用药的乌干达患者中的葡萄糖代谢安全性的证据。这使限制性成为一个问题。多洛替格列韦在未用药的乌干达PWH中的使用指南被认为有较高的糖尿病风险。

原始出处：

Mulindwa F,  Castelnuovo B,  Brusselaers N, et al.Dolutegravir use over 48 weeks is not associated with worsening insulin resistance and pancreatic beta cell function in a cohort of HIV-infected Ugandan adults.Res Sq 2023 Jul 20