Circulation:湖北大学、波士顿儿童医院及哈佛大学合作研究:首次实现人源心肌微器官芯片心律失常体外建模

2019-07-28 QY 中国循环杂志

有一种病很要命,正常人进行运动或情绪过于激动只会引起心跳加快,而对于这类患者则可能导致昏厥,甚至心脏骤停及猝死,而且随着增龄,风险还会增进,这种病就是儿茶酚胺敏感室性心动过速(CPVT)。

有一种病很要命,正常人进行运动或情绪过于激动只会引起心跳加快,而对于这类患者则可能导致昏厥,甚至心脏骤停及猝死,而且随着增龄,风险还会增进,这种病就是儿茶酚胺敏感室性心动过速(CPVT)。

如何寻找治疗这种遗传性致死性心律失常的更优方案,与死神竞速,“与心竞速”?

近期,Circulation发布了一项波士顿儿童医院、哈佛大学和湖北大学合作的里程碑式研究,该研究组利用人诱导性多能干细胞分化得到心肌细胞构建体外组织工程模型去破解CPVT的致病机理,首次实现了人源心肌微器官芯片对心律失常的体外建模,并找到了引起CPVT表型的功能性磷酸化位点,为心律失常相关药物的研发提供了直接的实验证据。

波士顿儿童医院心内科主任WilliamT.Pu教授和哈佛大学工程与科学学院器官芯片领军教授KevinKit Parker领衔,湖北大学湖张冬卉教授为共同第一作者。

构建心律失常组织

在心肌细胞中,RYR2就像一个可以控制钙离子进出的门,RYR2通道的突变会导致钙离子的非正常泄露,从而造成CPVT表型。

这项研究利用体外重编程技术,将CPVT患者的成纤维细胞变成具有全能性的诱导性多能干细胞,并进一步进行体外心肌分化,获得具有RYR2突变的心肌细胞。

“将细胞接种在图案化的材料表面,体外模拟心肌的同向排布方式,”张冬卉教授解释道,“得到心肌微组织可以实际地模拟患者心肌组织的电传导特性,这就是心肌微器官相比传统单细胞功能测试的优势。”

培养皿中的“跑步机”模型

利用光遗传学系统代替电刺激,通过提高刺激心肌微组织的频率来模拟患者在跑步机上进行的测试。同时为了在体外模拟运动,研究者添加了异丙肾上腺素(类似于肾上腺素)来使组织更快跳动。

“当我们提高心肌的波动频率,CPVT组织会持续出现反复性心律失常,而正常组织则可以很好地响应高频率刺激,”Pu说。

进一步的研究发现在健康的心脏组织中,有一种CaMKII的酶可修饰RYR2,从而让RYR2开门使心肌细胞释放出更多的钙。在CPVT细胞中,这种修饰与突变的RYR2结合,导致门异常泄露,从而引起心律失常。

“大自然设计了CaMKII作为战斗或逃跑反应的一部分,”Pu解释道。

“当一个人兴奋的时候,会释放出更多的钙,这样心脏就可以更快地跳动。但是当RYR2发生突变时,通道就会渗漏,因此细胞会释放过多的钙,导致心律失常。”当研究人员阻止CaMKII修饰时,消除了组织模型中的心律失常。

当用肽AIP(一种有效的和选择性的CaMKII抑制剂)阻断CaMKII本身时,具有相同效果。

基因疗法治疗CPVT

利用基因编辑技术封闭CPVT患者细胞系中RYR2上可被CaMKII修饰的磷酸化位点,可以从根本上消除CPVT 的疾病表型,研究者已在小鼠模型上成功验证这种基因疗法的有效性。

血管病专家Eric Topol发推称“这项工作从患者来源诱导性多能干细胞到心肌分化、到心肌微器官芯片再到疾病模型,最终走向真正的基因修正治愈。”

张冬卉教授称“从临床到实验室,再回到临床一直是科研工作者最高的理想和追求,这个工作是个很好的开始,我们还将继续前进。”

原始出处:Sung-Jin Park, Donghui Zhang, Yan Qi, et al. Insights into the Pathogenesis of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia from Engineered Human Heart Tissue. Circulation. 17 Jul 2019

相关资讯

Arthritis Rheumatol:母亲和父亲对骨关节炎临床和外科定义的影响

母亲患OA增加了后代,尤其是女儿,髋关节、膝关节和手OA外科和临床定义的风险。

《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》正式通过并实施

 《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》已经2019年3月20日国务院第41次常务会议通过,现予公布,自2019年7月1日起施行。

Nature:史上最大规模外显子测序!这些基因和糖尿病有关(附详细列表)

顶尖学术期刊《自然》今日在线发表了一项有关2型糖尿病的大规模数据研究,来自世界各地数百名科学家联手向这种复杂疾病的遗传风险发起挑战。

Lancet Respir Med:儿童哮喘和成人哮喘的共同和独特的遗传危险因素

成人期哮喘的遗传危险因素在很大程度上是儿童期哮喘遗传风险的一个子集,但总体影响较小,说明非遗传风险因素在成人哮喘发病中的作用更大。研究认为儿童哮喘多是由过敏和上皮屏障功能基因调节不当引起的,而成人哮喘的发病原因更多地是以肺部为中心和环境决定的

Nature:浙大陈军教授和彭金荣教授课题组揭示遗传补偿效应的分子机制

英国Nature杂志在线发表了浙江大学生命科学学院陈军教授实验室与彭金荣教授合作的最新研究成果“PTC-bearing mRNA elicits a genetic compensation response via Upf3a and COMPASS components”。该研究揭示了遗传补偿效应的分子机制。

Sci Rep:STRC缺失引起的听力损失频率和临床特性研究

感官听力损失是一种常见的缺陷,且主要是由遗传因素引起。最近,STRC基因的拷贝数(CNVs)变异同样被认为是遗传性听力损失的主要起因。最近,有研究人员调查了STRC缺失在日本群体中的频率以及相关听力损失的特性。研究人员鉴定了17名具有STRC纯和缺失的渊源者。STRC纯和缺失在总的听力损失群体,的流行度为1.7%,4.3%的患者为轻度到中度听力损失。研究人员在听力损失群体和正常听力对照群体中鉴定的