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#白血病#长期血细胞减少是一种非特异性体征，具有广泛的鉴别诊断，包括获得性和遗传性疾病。在遗传性疾病中，白血病诱因最近成为一种重要的临床实体，对患者及其家人的随访和管理计划具有直接影响。白血病诱因综合征的临床表现各不相同，可能包括孤立性血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血或全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓衰竭。在白血病出现之前诊断这些综合征对于适当的治疗和治愈是至关重要的。
2022-04-09
#白血病#常用抗凝药对于检验指标的影响解析
麻醉MedicalGroup 昨天
以下文章来源于检验医学 ，作者王彦平 丁弘 张超
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来源：检验医学
作者：王彦平 丁弘 张超
单位 ：天津市宝坻区人民医院检验科
房颤患者发生缺血性卒中或血栓性疾病的风险明显增高，并常常合并冠心病，合理的抗凝治疗是有效的预防措施。抗凝药的主要作用机制是通过降低血液中凝血因子水平或拮抗因子Ⅱa、Ⅹa以抑制凝血的级联反应，但成功的抗凝治疗不仅要考虑到患者的血栓风险，还要顾及出血风险、血小板计数、肾功能、肝功能、年龄、体重、过敏史、共患疾病等个体因素。
下面是一些临床常用抗凝药：
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图1 常用抗凝药及其作用机制[1]
对我们检验人员来说，抗凝药的作用和检验指标有一定关系，但我们要明白凝血过程非常复杂，而且体内过程和体外实验是两回事，不太可能完全对应。理解抗凝药和检验指标的关系需要以凝血瀑布为基础：
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图2 凝血过程（源于网络）
常用抗凝药主要有：
1. 华法林
香豆素类抗凝药，通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而发挥抗凝作用，主要用于房颤、人工心脏瓣膜、动静脉栓塞和不稳定型心绞痛等。
它的半衰期约36~42小时，给药2~7天后疗效才能稳定[2]，实验室监测指标是INR，不同疾病有不同的目标INR值（治疗窗）。
华法林历史悠久、应用广泛，它不能影响已合成的凝血因子，必须等已合成的凝血因子耗尽才能发挥作用，因此起效慢，清除慢，而且治疗窗窄，个体差异大，有先天性抵抗，效果易受食物、药物等影响，日常用药和剂量调整依赖INR的定期监测。
患者可以做华法林相关基因检测来指导个体化用药，但不能替代INR监测[3]。从抗凝原理来看，华法林并非仅影响外源性凝血系统，用INR来监测疗效是因为实验设计和药量的问题。
对于非瓣膜性房颤，首推非维生素K拮抗口服抗凝药，而瓣膜性房颤只推荐华法林，严重肾功能不全时首选华法林。华法林最佳抗凝强度为INR2.0-3.0，此时血栓和出血风险均达最低，要求治疗目标范围内时间＞60%。
主动脉瓣置换术后目标INR为2.0-3.0，二尖瓣置换术后建议为2.5-3.5，植入两个瓣膜者建议2.5-3.5。患者首次口服华法林后2-3天开始监测INR，监测频率根据患者出血风险和医疗条件而定，一般每4周监测1次[2]。
华法林最突出的不良反应是出血。出血时可使用维生素K、新鲜冰冻血浆（补充凝血因子）、凝血酶原复合物或重组凝血因子Ⅶa治疗[4]。
2. 达比加群酯
直接凝血酶抑制剂，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，用于预防非瓣膜性房颤的卒中和血栓性疾病。它的体内半衰期为12-17小时[5]，抗凝效果不次于华法林，出血风险显著低于华法林，与药物、食物相互作用少，无需常规监测或剂量调整[6]。
轻度出血可停药、压迫止血，严重者可使用凝血酶原复合物，若末次用药在2-4内，可口服活性炭吸附以减少药物吸收，也可以考虑血液透析，因其主要经肾排出，还需要利尿[7]。暂未发现天然拮抗剂，针对它的单克隆抗体如依达赛珠单抗在临床实验中，它可以嵌合并完全包裹达比加群酯，使其无法与凝血酶结合[8]。
3. 利伐沙班
直接Xa因子抑制剂，口服吸收快，体内半衰期5-13小时[5]，用于预防非瓣膜性房颤的卒中和血栓性疾病。影响因素少，抗凝效果不次于华法林，而出血风险低于华法林[7]。在体内与血浆蛋白结合牢固，不易被透析。暂未发现天然拮抗剂，针对它的特异性逆转剂在临床实验中。
4. 肝素
肝素是一种粘多糖硫酸酯，通过增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力及抑制血小板粘附聚集等达到抗凝作用，在体内外均可抗凝，具有半衰期短、无肾毒性、有拮抗剂等优点。临床广泛应用于血栓性疾病、心肌梗死、心血管手术、血液透析和体外循环等。
肝素口服不吸收，经静脉注射后立即发挥作用，体内半衰期平均1.5小时，约4小时后作用消失，但这些时间可随剂量增加而延长。实验室常用APTT来监测疗效，但由于肝素抗凝作用复杂，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的作用，涉及凝血过程3个阶段，PT、APTT、TT均可被延长，因反应原理、试剂成分和肝素用量不同，三者受影响的程度和时间也不同[9]。
肝素的不良反应除了出血，还有血小板减少和骨质疏松，使用3-6天注意复查血小板[6]。
5. 低分子肝素
普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称，可与抗凝血酶Ⅲ结合后选择性没活凝血因子Ⅹa，用于预防和治疗深静脉血栓形成、妊娠女性抗栓、不稳定性心绞痛、血液透析、体外循环等。皮下注射吸收快，体内半衰期约4小时，无需常规监测。抗Ⅹa水平只能反映低分子肝素在血浆中的水平，并不能用来监测疗效[6]。
它的不良反应如出血、血小板减少、骨质疏松发生率均低于普通肝素，临床应用日益广泛。
6.直接凝血酶抑制剂
鉴于肝素可能诱导血小板减少，目前已有直接凝血酶抑制剂如比伐卢定来替代肝素用于冠心病介入术中抗凝，阿加曲班用于急性脑梗死和深静脉血栓治疗。比伐卢定半衰期25~35分钟，阿加曲班半衰期45分钟，比肝素更易于清除，并可用APTT监测疗效[7]。
[参考文献]
[1]张鸿艳,任静,门剑龙. 抗凝药物的实验室监测[J]. 中国心血管杂志，2019,24（6）：565-570.
[2]张澍,杨艳敏,黄从新,黄德嘉,曹克将,朱俊,彭斌,杨杰孚,徐伟,王景峰,王祖禄,吴立群,赵仙先,汤宝鹏.中国心房颤动患者卒中预防规范(2017)[J].中华心律失常学杂志,2018,22(1):17-30.
[3]政策，梅丹.影响华法林抗凝血作用的有关因素[J].药物不良反应杂志,2007, 9(4): 256-260.
[4]婉玲(译),于瀛(译),黄清海(译).自发性脑出血诊疗指南--美国心脏协会／美国卒中协会的健康职业者指南[J].中国脑血管病杂志,2015,(9):490-504.
[5]陈玲坤，苏薇，张敏仪，等.洗涤式自体血回输中不同浓度肝素对手术患者凝血功能的影响[J].血栓与止血学,2019, 25(1): 112-114.
[6]中国医药教育协会急诊医学分会,中华医学会急诊医学分会心脑血管学组,急性血栓性疾病急诊专家共识组.中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识[J].中国急救医学,2019,39(6):501-531.
[7]冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2020,48(7):552-564.
[8]达比加群特异性逆转剂依达赛珠单抗的临床应用专家共识[J].中华心律失常学杂志,2020,24(2):113-122.
[9]张玮艺,余萍,张潇潇,时彦莹,王子璇,王春雪.2016年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南(节选)[J].中国卒中杂志,2017,12(4):35
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