羟氯喹联合剂量强化替莫唑胺治疗晚期实体瘤和黑色素瘤患者的I期试验

替莫唑胺（TMZ）是一种口服烷化剂，广泛用于治疗胶质瘤，转移性黑色素瘤，乳腺癌和非小细胞肺癌。尽管大多数这些疾病的反应率较低，但由于易于给药，耐受性及其已知的穿越血脑屏障的能力，TMZ为脑转移提供适度的抗肿瘤活性。已经制定和比较了许多TMZ给药方案，特别是对于转移性黑色素瘤。但与黑色素瘤中TMZ的标准剂量或静脉注射达卡巴嗪相比，TMZ的剂量强度迄今未能改善结局。

剂量强度TMZ和HCQ的抗肿瘤活性：

临床前研究表明，自噬是细胞内溶酶体依赖性的降解过程，可能在限制烷化化疗的疗效方面发挥重要作用。自噬是受损细胞器和大分子被隔离和降解的机制。清除受损细胞器和回收大分子以产生能量或构建块以进一步生长是治疗诱导的自噬可以促进癌症存活的假定机制。烷化化疗药物如TMZ已被证明可以诱导癌细胞中的细胞保护性自噬。羟氯喹与烷化化学疗法联合自噬抑制已被证明可产生累加性或协同细胞毒性。此项I期研究旨在确定晚期实体恶性肿瘤患者每日口服HCQ与固定剂量，剂量强度TMZ联合使用的推荐II期剂量（RPTD）。

接受剂量强度TMZ和HCQ的患者HCQ的药代动力学分析：

40例患者（73%转移性黑色素瘤）每天口服HCQ 200至1200mg，剂量强化口服TMZ 150 mg / m（2）治疗7/14天。这种组合耐受性良好，未观察到复发性剂量限制性毒性。HCQ未达到MTD，推荐的II期剂量为HCQ 600毫克，每日两次，并结合剂量强度TMZ。常见的毒性包括2级疲劳（55%）、厌食（28%）、恶心（48%）、便秘（20%）和腹泻（20%）。在3/22（14%）和6/22（27%）转移性黑色素瘤患者中观察到部分缓解和疾病稳定。在最终剂量队列中，2/6 难治性 BRAF 野生型黑色素瘤患者分别具有接近完全缓解和长期稳定疾病。观察到外周血单核细胞中自噬液泡（AV）的显着积累，以响应联合治疗。群体药代动力学 （PK） 建模、个体 PK 模拟和 PK-药效学 （PD） 分析确定了预测治疗相关房室积累的阈值 HCQ 峰浓度。此项研究表明，高剂量HCQ和剂量强度TMZ的组合是安全和可耐受的，并且与患者的自噬调节有关。长期稳定的疾病和反应提示黑色素瘤患者的抗肿瘤活性，需要进一步研究这种组合，或更有效的自噬抑制剂和化疗联合治疗黑色素瘤。

TMZ和HCQ对PBMC自噬液泡积累的药效学影响及PK-PD相关性：

令人惊讶的是，在剂量强度TMZ和HCQ的I期研究中，没有显着的复发性剂量限制性毒性，HCQ 1200 mg/d的最高计划剂量与剂量强度TMZ的组合耐受性良好。HCQ在该人群中的药代动力学变异性可能是关键原因，尽管在获得临床益处的患者中发现HCQ AUC中位差异大于2倍，但这一发现没有统计学意义。在一项更大规模的II期试验中对该方案的进一步研究可能会发现HCQ暴露与临床获益之间存在显著关联。此外，正如该系列的其他临床试验所证明的那样，HCQ可能在肿瘤组织内积聚，并且在肿瘤微环境中AV积累的程度可能更高。未来对黑色素瘤患者的研究应侧重于肿瘤活检材料，以研究自噬调节剂的直接影响，而不是依赖PBMC等替代组织。

参考文献：Rangwala R, Leone R, Chang YC, et al. Phase I trial of hydroxychloroquine with dose-intense temozolomide in patients with advanced solid tumors and melanoma. Autophagy. 2014;10(8):1369-1379. doi:10.4161/auto.29118