Nature：谜题破解！全面解析卵巢癌转移关键蛋白！
2019-05-31 Ruthy 转化医学网
卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第3位，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。其中，高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是卵巢上皮性癌中最常见的一种，大多数患者就诊时已属晚期，恶性程度较高，而难以避免的腹腔转移则是不良预后的罪魁祸首，如何控制转移成为了HGSC治疗的重要难点之一。
卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第3位，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。其中，高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是卵巢上皮性癌中最常见的一种，大多数患者就诊时已属晚期，恶性程度较高，而难以避免的腹腔转移则是不良预后的罪魁祸首，如何控制转移成为了HGSC治疗的重要难点之一。
近日，芝加哥大学的研究人员通过将新开发的激光捕获显微切割技术与高灵敏蛋白质组分析技术相结合，发现了调控HGSC转移的关键蛋白——NNMT，同时指出抑制NNMT活性可以有效抑制HGSC的转移，为治疗HGSC提供了极佳的靶点！
HGSC：
与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）不得不说的那些事
提及HGSC转移，就不得不说说肿瘤微环境的重要成员之一——CAFs。CAFs可通过产生旁分泌因子，影响上皮细胞转化，在肿瘤—宿主界面微环境的形成中发挥重要作用。CAFs并不作为单独细胞在肿瘤周围存在，而是和HGSC细胞相互作用，可促进肿瘤的生长与存活，同时维持其恶性倾向。
HGSC转移的机制特征
那么，CAFs与HGSC转移有何关系呢？大量研究显示，CAFs与HGSC的作用是相互的。CAFs可以分泌多种细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白质，促进HGSC细胞的增殖、耐药及侵袭转移，从而影响肿瘤的预后，而HGSC细胞可以影响CAFs前体的招募，并诱导正常成纤维细胞活化为CAFs。另外，CAFs还参与血管淋巴管的生成、细胞外基质重塑、免疫抑制以及肿瘤细胞上皮间质转化等有利于肿瘤发生发展的外源性途径，为肿瘤细胞提供了一个良好的微环境。总而言之，HGSC的转移与CAFs密不可分。所以，要最大限度解决HGSC的转移问题，首先要明了CAFs是如何引发一系列后果的，即CAFs的作用机制。
CAFs：
烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)调控下的兴风作浪
我们知道，蛋白质是调控多种机能的重要单位，因此，想要破解CAFs作用难题，就得找出CAFs作用中最为核心的功能蛋白。研究人员利用激光捕获显微切割技术，从11位HGSC病人中采集了107个样本并进行了高灵敏蛋白质组分析。结果显示NNMT在网膜转移的肿瘤基质中高表达，与原发肿瘤基质中的表达量有明显差异。只要将CAFs细胞中的NNMT敲低，就可以让CAFs相应的标志物表达量降低，同时使细胞趋于正常形态。这是为什么呢？
NNMT在HGSC转移的基质中上调，进而调节CAF表型
首先得回答一个问题：NNMT是什么？NNMT是一种S-腺苷-L蛋氨酸(SAM)依赖性胞质酶，可催化SAM生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），在多种药物和异型生物质的生物转化和解毒中起重要作用。而SAM是细胞内包括组蛋白在内的多种物质的主要甲基化供体，也就是说，NNMT可以通过影响组蛋白的甲基化来调控基因表达，这也是NNMT对HGSC转移的真正作用机制。
研究人员发现，NNMT敲低后，CAFs细胞中SAM：SAH的比例明显上调，同时DNA的甲基化水平随之升高，而与转录调控相关的组蛋白的甲基化修饰也显着增加。他们指出，NNMT正是通过这种机制调控了上千种基因的表达，而许多HGSC相关的重要促癌因子也包含其中，由此促进了HGSC的转移。换言之，CAFs正是在NNMT的调控下兴风作浪，才最大限度地促进了HGSC转移。
这项研究为HGSC的治疗提供了一个绝佳的新靶点，并证实了该靶点的干预有利于HGSC的治疗，有望以全新的切入点遏制肿瘤的转移，为HGSC患者求得一线生机。
原始出处：Mark A. Eckert，et al. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts.Nature (2019) .
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