遗传性肠癌面面观

广州结直肠癌高峰论坛暨第二十届广东省大肠癌学术会议在广州成功举办。本次大会由广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主办，中山大学肿瘤防治中心结直肠科承办。大会围绕“大医精诚，匠心筑梦”这一主题，邀请到国内外知名专家以专题报告、MDT讨论等多种形式推广结直肠癌规范化全程管理诊疗的最新技术和理念。特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的丁培荣教授为我们分享遗传性肠癌的流行病学、诊断治疗特征以及预防措施。

丁培荣，主任医师，教授，中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任医师，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）青年专家委员会副主任委员，中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员，广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员，广东省医学会肠胃外科学分会中青年委员，华南遗传性肠癌协作组副主任委员，《Journal of Analytical Oncology》编委，《中华结直肠疾病电子杂志》编委.

目前，遗传性肠癌受到了越来越多的关注。一直以来，我们对中国人群遗传性肠癌的发病情况都不是太了解，缺乏有代表性的数据。我们中心从2011年开始到2015年，做了一个大样本量的前瞻性的连续性数据，收集了3330例新发结直肠癌患者的手术样本进行Lynch综合征筛查。结果发现，Lynch综合征的发生率占所有结直肠癌的3%左右，从全世界范围内报道的数据来看，全球Lynch综合征发生率大概是从0.7%~3.1%，我们是属于相对高位的水平。总体而言，我国遗传性肠癌的比例和西方国家比较，是比较接近的，但也有一些不同的地方，比如发病特点和新发突变与西方国家有所区别。我们同时完成了另外一项研究，即对所有遗传性肠癌进行胚系突变检测，结果发现，遗传性肠癌综合征的发生率接近10%。因此，总的来讲，我国遗传性肠癌的发生率相对比较高，大概占所有肠癌的近1/10，非常值得我们关注。

遗传性肠癌的临床表现、诊断、治疗和随访，跟散发性肠癌都有显着的不同。遗传性肠癌往往表现为一个综合征，不是单纯的肠道这一单一器官受累，受累器官可多达10个。如果只是局限于治疗方面，其整个治疗模式也和散发性肠癌有较大差异。如Lynch综合征的手术范围会更大，对于已经完成了生育任务的女性患者，指南还推荐其进行预防性的子宫和双侧附件切除。FAP，即家族性腺瘤性息肉病，传统的方法是进行全结直肠的切除，但实际上FAP有不同的突变位点，不同的基因型，它们的治疗策略是有所区别的。如果突变位点位于FAP APCC中间的区域，其发生韧带状瘤或硬性纤维瘤的风险就显着增加。对于这一类的FAP患者，如果太过积极地进行预防性手术，手术有诱发硬性纤维瘤的风险。此外，对遗传性肠癌的识别，对治疗也有重要意义。以往，对于遗传性肠癌，我们做的是常规的治疗，但现在我们发现这类患者其实有很多特效的治疗手段。比如，Lynch综合征或是在Lynch综合征的筛查过程中发现为微卫星高度不稳定(MSI-H)的肿瘤，一旦出现复发转移，患者对常规化疗的敏感性比普通散发性肠癌要差，但这类患者接受抗PD-1、或抗PD-1联合抗CTLA-4的免疫治疗的效果非常好， 50%~60%可以获得非常好的肿瘤退缩，甚至长期生存。我们自己也有很多类似的成功经验， Lynch综合征筛查中发现为MSI-H的患者，接受常规的一线、二线化疗进展后，我们推荐其接受抗PD-1免疫治疗，取得了非常好的肿瘤缓解，疗效持续时间很长。最近接诊的2例诊断为FAP的年轻患者，既往接受了全结直肠的切除，复查的过程中发现腹腔肿物，这一肿物非常具有迷惑性，如果对疾病不了解，会误认为是转移瘤，按照转移瘤治疗。但我结合患者的基因特点，基本上确定是FAP术后的侵袭性硬性纤维瘤，在穿刺确诊后，我们推荐了最新的靶向药物索拉非尼。2018年发表在《新英格兰医学杂志》的一项Ⅲ期随机对照研究结果显示，高度侵袭性的硬性纤维瘤，索拉非尼可以显着改善无进展生存(PFS)。此外，我们最新的研究发现，大概有1%的结直肠癌携带BRCA1、BRCA2突变，这类患者的随访，不能只是局限在肠癌，还要注意乳腺和卵巢，如发生转移，可使用针对BRCA1、BRCA2突变的特异性靶向药物。因此，遗传性肠癌的识别非常有意义，可使医生为患者选择更为恰当的治疗。

发现人群或患者中的遗传性易感基因携带者有两种方法。第一种方法是，对患者的家族史做一个初步的筛查和判断。绝大多数的普通群众可以根据这些简单的标准来进行筛查。最近我们刚刚做了一个微信小程序，让普通的老百姓都能应用这样的标准，将可疑的遗传性肠癌综合征初筛出来，再找专业人士进行进一步验证或排除。这种方式的好处是适应性广，局限性就是敏感性不够，会漏诊相当大的一部分患者，至少漏诊一半。第二种方法是进行一些检测，包括分子检测，针对肿瘤组织的检测，或直接进行胚系突变筛查。前面我介绍的关于Lynch综合征的分子筛查的研究，发现总体结直肠癌患者中有3%的Lynch综合征。我们刚刚完成了一项系统性胚系突变检测，发现接近10%的结直肠癌患者有遗传性综合征。第二种方法和第一种方法比较，可以显着提高遗传性肠癌综合征的检出率。如果按照常规的家族表型方法，可能只能检出2%~3%的遗传性肠癌；而第二种方法，分子或胚系突变检测，检出率接近10%，至少提高了1倍。教学医院或一些研究型医院，我们推荐对所有的患者进行筛查，进行分子或胚系突变检测。但对于一些基层医院或普通群众，可以使用我们的小程序进行简单的筛查。

对于筛查出的易感基因携带者，如何去预防或避免癌症发生，目前还是有困难的，现在能做到的是二级预防，即早诊早治，然后筛查干预。遗传性肠癌有一个特点，息肉的演变速度显着高于普通的散发性肠癌患者。普通的散发性肠癌，息肉恶变的中位时间大概是10年左右，但遗传性肠癌，Lynch综合征的息肉演变，最短的报道从上一次检查肠镜阴性到下一次出现浸润性肠癌只有11个月；FAP推荐的筛查间隔是6个月，即6个月的时间里，FAP的患者，息肉可能会恶变。所以如果携带者达到一定的筛查年龄，我们会推荐其进行肠镜筛查，筛查频率要显着密于普通散发性肠癌。第二，在药物方面，有一些研究认为阿司匹林能够减少息肉的产生，减缓恶变的过程。但推荐服用阿司匹林的剂量很高，目前也有研究正在评估小剂量的阿司匹林，即80 mg的阿司匹林是不是能够和400 mg的阿司匹林具有等同效果，如果能等同，可以大大减少阿司匹林相关的毒副反应。第三，利用辅助生育手段筛选胚胎。计划生育的人群，可以进行胚胎的筛选，筛选出没有携带遗传性综合征高度外显基因的胚胎，目前来讲，这一技术还不是很成熟，可能会涉及到一些伦理方面的问题，目前尚未进一步实践。总体而言，主要还是依靠早期诊断，密切随访，适当的化学干预，达到预防的目的。