ERJ：维生素 D 缺乏症难道是肺动脉高压患者对西地那非反应不足的潜在原因？

磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂 (PDE5i)，如西地那非和他达拉非，经常用于治疗肺动脉高压 (PAH)。 目前推荐 PDE5i 与通过其他信号机制（即内皮素通路）起作用的药物联合治疗，因为它比 PDE5i 单药治疗提供更好的临床结果。 可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 刺激剂 riociguat 是一种有趣的 PDE5i 替代品，具有不同的作用模式，但具有相同的信号通路。最近，REPLACE 研究的结果表明，在PDE5i 治疗后仍处于1年死亡率中等风险的患者中，与 PDE5i 维持治疗相比，改用利奥西呱在临床改善和风险状态方面是有益的。

理论和经验证据表明，一些 PAH 患者可能对 PDE5i 有反应不足的现象，但对利奥西呱保留。 PDE5 降解环磷酸鸟苷 (cGMP)，后者介导一氧化氮 (NO) 的血管扩张剂和抗增殖作用。因此，PDE5i 抑制 cGMP 降解，从而增强内源性 NO 的作用。 PDE5i 的失败被认为是低基础 NO-sGC-cGMP 活性的结果，这在 PAH 中是已知的。相比之下，利奥西呱通过直接刺激 sGC 增加细胞内 cGMP 水平，独立于可用的 NO，但也会使 sGC 对 NO 敏感。我们最近在动物模型中报告说，严重缺乏维生素 D (vitD) 会进一步损害 PAH 中内皮衍生的 NO 活性，并且 vitD 的活性形式骨化三醇可以恢复内皮功能。同样，一些报告表明，vitD 在人和动物模型中调节全身动脉中的 NO 活性。在此，我们比较了暴露于无 vitD 饮食 8 周的 PAH 大鼠与过去 3 周恢复 vitD 状态后的大鼠离体肺动脉对西地那非和利奥西呱的反应。 VitD 缺乏导致体外对西地那非的血管扩张反应较差，这可以通过恢复 vitD 水平来恢复（下图A）。值得注意的是，对利奥西呱的反应不受 vitD 状态的影响（图B）。因此，这些数据表明，vitD 缺乏会降低明显的基础 NO 依赖性 cGMP 产生，从而降低 PAH 大鼠对西地那非的反应。

在西班牙和日本的 PAH 患者队列中，分别有 95% 和 92% 的患者表现出 vitD 缺乏（血清 25(OH)vitD < 20ng/ml），<10 ng/ml分别有 70% 和 42% 的患者水平严重下降)。西班牙队列中 70% 的患者也随后出现继发性甲状旁腺功能亢进症。此外，在瑞士 PAH 队列中，还分别发现 80% 和 55% 的患者骨密度降低和继发性甲状旁腺功能亢进。我们推测 PAH 中 vitD 水平降低可能部分解释了西地那非对某些患者的疗效有限。因此，我们回顾性比较了对 PDEi 有反应的 PAH 患者与无反应的 PAH 患者血清样本中的 25(OH)vitD 水平。血清样本来自西班牙国家 PH 生物样本库，临床数据来自 REHAP 登记处。在具有可用 25(OH)vitD 水平的 113 名 PAH 患者中，67 名患有特发性、遗传性或药物诱导的 PAH，46 名患有相关的 PAH。其中 30 人使用 PDE5i 作为单一疗法，可分为有反应者或无反应者。响应者 (n=17) 是在 PDE5i 治疗开始 12 个月后满足以下三个标准的那些：1) 存活且没有肺移植，2) 没有临床恶化（即，没有治疗修改）和 3) 风险评分提高或保持在低风险。所有其他人 (n=13) 被视为无反应者。有趣的是，西地那非有反应者的 25(OH)vitD 水平明显高于无反应者（图 1C）。我们还分析了响应者在 25(OH)vitD 水平的三分位数中的分布。同样，随着 25(OH)vitD 的增加，应答者的百分比显着增加（图C）。

总之，vitD 缺乏导致对 PDE5i 的血管舒张反应较差，但在 PAH 大鼠中保留了对利奥西呱的反应。 全世界 vitD 缺乏症的患病率很高，至少在一些 PAH 患者中似乎更高，而 PDE5i 无反应者的 25(OH)vitD 水平低于有反应者，这表明这种缺乏可能导致对 PDE5i 的反应不足。 一些 PAH 患者中的 PDE5i，这种可能性仍有待测试。 因此，除了恢复最佳 vitD 状态以恢复钙稳态和预防严重缺乏的 PAH 患者的骨折外，它还可能有助于提高对 PDE5i 的反应性。

参考文献：

Callejo M, Blanco I, Barberá JA, Perez-Vizcaino F. Vitamin D deficiency, a potential cause for insufficient response to sildenafil in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2021 Aug 12:2101204. doi: 10.1183/13993003.01204-2021. Epub ahead of print. PMID: 34385273.