Alzheimers Dement ：一种生物标志物的发现，可提前预测阿尔茨海默病

2020-08-18 A pioneer 免疫细胞研究bioworld

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，是全球65岁以上老人致残的主要原因。因此，AD迫切需要有效的治疗方法。然而，在认知障碍发作后治疗AD的临床试验面临巨大挑战。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，是全球65岁以上老人致残的主要原因。因此，AD迫切需要有效的治疗方法。然而，在认知障碍发作后治疗AD的临床试验面临巨大挑战。大量证据表明，AD的病理生理过程在临床上正常的老年人中早在痴呆症发作之前就开始了。AD的病理具有广泛的临床频谱：认知正常、轻度认知障碍(MCI)和痴呆；这表明，如果在早期就开始治疗，例如在轻度认知损伤或甚至认知正常阶段，临床症状的出现可以延迟。这些策略需要在无症状期检测AD的支持性方法。

突触功能障碍与AD有关。越来越多的证据表明，AD的病理特征-淀粉样蛋白(A羟丙基蛋白)和P-tau导致了突触病理，甚至在无症状期也会发生突触病理。由于突触损伤发生在AD的无症状期，本研究探讨突触蛋白是否可以作为AD无症状期的预测因子。

外泌体是由包括神经元在内的多种细胞分泌的运输微粒(30-100纳米)。外泌体的小尺寸和它们与细胞的结构相似性使它们能够轻易地穿过血脑屏障，从中枢神经系统中清除病理性蛋白。据报道，外泌体Aβ和tau的改变是AD的特征，作者和其他人已经证明神经来源的外泌体是AD生物标志物的理想候选。虽然有报道称MCI患者脑脊液中有几种突触蛋白发生改变，但AD临床前期是否能检测到血液中突触蛋白的变化，目前还不完全清楚。有研究报道，AD患者或临床前AD患者的神经源外泌体表现出几种突触蛋白水平下降，提示外泌体突触蛋白可能是很有前途的生物标志物，即使在无症状期也可以预测AD。然而，这些研究提供的数据包含的患者相对较少(9例临床前AD患者)，而且没有通过脑脊液分析进行验证，限制了它们在临床应用中的转化。

这项研究旨在（1）探索外泌体GAP43，神经颗粒蛋白，SNAP25和突触结合蛋白1协助诊断AD和轻度认知障碍（aMCI）的能力。(2)利用脑脊液样本获得的数据验证外泌体生物标志物结果，并利用更多样本验证初始发现实验的结果，验证后续验证阶段的结果。(3)研究外泌体生物标志物在认知障碍前检测临床前AD的能力。

通过TEM、western blot和L1CAM证实了神经来源的外泌体。证实了成功收集了神经元来源的外泌体。作者首先测量了所有样本中CD9、CD63和CD81的水平。AD、aMCI和对照组的CD9、CD63和CD81无差异。每个样本的CD81水平被用来规范随后的外泌体测量。然后组着在发现阶段测量了血液神经来源外泌体和脑脊液中的生物标记物。AD组GAP43、neurogranin、SNAP25、synaptotagmin 1的外泌体浓度显着低于对照组，aMCI组明显高于AD组，明显低于对照组。进一步评估了脑脊液中GAP43、neurogranin、SNAP25和synaptotagmin 1的水平。与对照组相比，AD组和aMCI组的所有生物标志物水平存在显着差异，表明生物标志物在两个阶段表现出相同的表现。

已经证明，突触功能障碍在AD症状出现之前就已经在大脑中发生了。作者推测临床前AD可能发生外泌体突触蛋白的改变。数据显示，临床前AD组GAP43、neurogranin、SNAP25和synaptotagmin 1分别略低于对照组。ROC分析显示，每个生物标记物的AUCs范围在0.56到0.60之间，表明单一生物标记物对检测临床前AD无效，这可能是由于临床前AD中外泌体突触蛋白的微小变化所致。这些数据提示GAP43、neurogranin、SNAP25和synaptotagmin 1不能独立预测AD。然而，当所有突触生物标记物和众所周知的AD危险因子APOE pace4状态被放入由ridge回归生成的模型(composite)中，它们一起有效地预测了AD。结果表明，该预测模型拟合良好，适用于其它数据集。另外，独立分析APOE的ROC，曲线下面积(AUC)为0.61，说明外泌体GAP43、neurogranin、SNAP25和synaptotagmin 1的联合预测模型性能良好。

本研究发现，神经源外泌体GAP43、neurogranin、SNAP25和synaptotagmin 1有望作为AD和aMCI的血液生物标记物。通过脑脊液中外泌体GAP43、neurogranin、SNAP25、synaptotagmin 1的验证，证实这些生物标志物可能反映AD脑的病理变化，并具有区分AD和aMCI的能力。更重要的是，外泌体突触蛋白GAP43、neurogranin、SNAP25和synaptotagmin 1联合使用可在认知障碍发病前5 - 7年检测AD的临床前表现。然而，这些发现需要更多的多中心的进一步研究。

原始出处：

Longfei Jia, Min Zhu, Chaojun Kong,et al.Blood neuro-exosomal synaptic proteins predict Alzheimer's disease at the asymptomatic stage.Alzheimers Dement. 2020 Aug 10. doi: 10.1002/alz.12166. Online ahead of print.

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