Lancet Oncol：免疫检查点阻滞剂在消化道肿瘤的又一片试验田
2018-06-22 biubiugirl 肿瘤资讯
免疫检查点阻滞剂在肝癌中也正如火如荼地开展，作为一个II期研究，Keynote-224研究在既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者中进行，该研究显示帕博利珠单抗对接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者有效而且毒性可耐受，表明帕博利珠单抗可作为这些患者的治疗选择之一。
免疫检查点阻滞剂在肝癌中也正如火如荼地开展，作为一个II期研究，Keynote-224研究在既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者中进行，该研究显示帕博利珠单抗对接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者有效而且毒性可耐受，表明帕博利珠单抗可作为这些患者的治疗选择之一。
背景
大多数患者肝癌常合并肝硬化，风险因素包括感染（通常伴有乙肝或丙肝病毒感染）、过度饮酒和非酒精性脂肪肝。手术切除、肝移植和射频消融是早期患者的潜在治愈选择；然而临床实践中，晚期不可切除的患者占大多数，这些患者通常接受局部治疗和全身治疗。
索拉非尼仍然是目前晚期肝癌的标准一线治疗药物，而且乐伐替尼（Lenvatinib）的OS也被证明非劣于索拉非尼，并在日本获批。所有其他列为一线治疗的方案以及其他几种列为二线治疗的药物与索拉非尼或安慰剂相比均未见有更好的生存率。另一种抗血管生成的多激酶抑制剂瑞格菲尼（Regorafenib）是被全球批准用于肝癌患者索拉非尼治疗后唯一的二线治疗。2018年，卡博替尼（Cabozantinib）相比安慰剂可显着改善接受索拉非尼治疗后不耐受或疾病进展的晚期肝癌患者的OS。3期研究（REACH-2）评估了雷莫芦单抗（Ramucirumab）作为血液中甲胎蛋白（AFP）浓度400 ng / mL以上的肝癌患者的二线治疗方案，结果显示对比安慰剂治疗同样有OS获益。然而，尽管这些抑制剂均提高了生存率，但患者获益十分有限，并且这些药物中的许多副作用相当严重。因此，迫切需要针对这些患者的新型治疗策略。
肝脏在免疫细胞的激活和耐受之间保持平衡以响应抗原性超刺激，这种严格控制的免疫网络的失调导致慢性肝病和肝细胞癌。肝癌已被证明与炎症和抑制性免疫环境相关。肝癌患者肿瘤周围肝组织中存在一种炎症基因表达谱，被认为与较差的预后有关；而在可切除的肝癌患者中，肿瘤组织高表达PD-L1的患者相较PD-L1低表达的患者预后更差。T细胞上PD-1和PD-L1表达的上调也与疾病更晚的分期和更高的复发率相关。在肝细胞癌患者中，浸润的调节性T细胞亚群和耗竭的CD8+细胞的特征基因已被确认，包括layillin（LAYN），这可能与这些细胞产生的免疫抑制有关。以上的免疫学结果均提示免疫疗法可能有益于这些患者。
Keynote-224研究是一个开放标签的2期研究，在索拉非尼治疗后进展的晚期肝癌患者中评估帕博利珠单抗的疗效与安全性，并评价PD-L1的表达与临床结局有无关联。
方法
Keynote-224研究是一个非随机、开放标签、多中心的2期研究，患者来自10个国家的47个中心。
入选标准：≥18岁，组织学或细胞学证实为肝细胞肝癌，索拉非尼治疗后进展或不耐受，BCLC分期为B或C即不能接受局部治疗，根据RECIST标准至少有1个可测量病灶，ECOG PS评分为0-1，预期寿命≥3个月，器官功能良好，Child-Pugh A级。乙肝或丙肝患者在接受帕博利珠单抗治疗前需接受抗病毒治疗，并且病毒载量不超过100IU/mL。
排除标准：既往接受过免疫治疗，既往接受非索拉非尼的全身治疗，目前正在参与和接受另一项研究，以及在第一剂治疗之前4周内参与过其他研究等等。
所有患者接受帕博利珠单抗200mg，每三周1次，持续2年治疗直至疾病进展、毒性不可耐受患者撤回知情同意。
主要研究终点为客观反映率（ORR），定义为所有接受过至少1剂帕博利珠单抗治疗的患者达到完全缓解获部分缓解的比例，由中心根据RECIST 1.1标准评估。次要研究终点是疗效持续时间、疾病控制时间和疾病进展时间，PFS，OS，安全性和耐受性。
统计方法：计算样本量约为100例，研究假设在本研究中未有特别。统计方法无特殊。
结果
2016年6月7日至2017年2月9日，共筛选了169例患者，研究纳入104例患者接受帕博利珠单抗治疗并进入初次分析。具体纳入情况见图1。
基线情况如表1.中位病灶直径为105.5mm（IQR 58.8–170.3），104例患者中84例（80%）接受索拉非尼治疗后进展，21例（20%）由于不能耐受终止治疗，索拉非尼治疗的中位时间为6.8个月（IQR 3.3–11.2），中位停止治疗时间为1.3个月（IQR 0.8–2.5），接受帕博利珠单抗治疗进展或复发的中位时间为1.7个月（IQR 0.9–2.1）。
截止到2018年2月13日数据截止，中位随访时间为12.3个月（IQR 7.6–15.1），在这一天，104例患者中17例（16%）仍在继续帕博利珠单抗治疗后，中位治疗时间为4.2个月（IQR 2.1–7.7），最常见的终止治疗原因为疾病进展（57%）和不良反应（23%）。
104例患者中18例（17%）患者观察到客观反应（表2），在这18例患者中，1例完全反应（1%），17例部分反应（16%），46例（44%）疾病稳定，34例（33%）疾病进展，6例（6%）患者因为没有基线后治疗信息而不能评估，5例（5%）死亡，1例（1%）停止接受检查。疾病控制率为62%（64/104），77%（12/104）的患者疗效至少持续9个月，中位起效时间为2.1个月（IQR 2.1–4.1），67%（12/18）的患者在治疗的8-10周即生效（图2）。
数据截止时，104例患者中84例（81%）患者有第三方评估为死亡或疾病进展，中位治疗进展时间为4.9个月（IQR 3.9–8.0），中位PFS为4.9个月（95% CI 3.4–7.2），中位OS为12.9个月(95% CI 9.7–15.5，图3)，12个月的PFS率为28% (95% CI 19–37)，12个月OS率为54% (95% CI 44–63)。
104例患者中有76例（73％）发生治疗相关的不良事件，其中16例（15％）患者为严重不良反应。在104名患者中有25名（24％）发生3级治疗相关事件； 最常见的是7例（7％）患者的AST升高，4例（4％）患者的ALT升高，4例（4％）患者乏力，1例（1％）患者出现4级高胆红素血症的治疗相关事件。由于治疗引起的死亡见于1例与溃疡性食管炎相关的事件。具体见表3。
免疫介导的不良事件在15名（14％）患者中发生，最常见不良反应为甲状腺功能减退症（8名[8％]）和肾上腺功能不全（3名[3％]）。有4种3级严重免疫介导的不良反应发生，其中2例（2％）为肾上腺功能不全，1例（1％）为严重皮肤毒性，1例（1％）发生1型糖尿病，3级以上的不良反应未见（表4）。 3名（3％）参与者出现免疫介导的肝炎，但没有发生乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染的病例。
在预设的根据irRECIST和mRECIST标准评价的疗效探索性分析中，达到客观反应患者的比例与最初的分析是一致的。在预设的亚组分析中，达到客观反应的患者危险因素在各亚组中基本相似，包括大血管浸润、病毒感染及索拉非尼治疗终止（图4）。
在另一个预设的探索性分析中，我们评估了生物标记物与帕博利珠单抗治疗的临床疗效的相关性，根据患者肿瘤组织的PD-L1表达的CPS评分和肿瘤比例评分（n=52）。这一亚组的基线特征与总人群是相似的，达到客观反应的患者比例也与总人群相似（17%）。生物标记物与临床反应的关系见表5。根据CPS评分≥1，PD-L1表达阳性的患者有22例（42％），根据PD-L1肿瘤比例分数≥1％，阳性患者的比例是13％（7/52）。在以CPS评分≥1评价PD-L1表达的患者中，PD-L1阳性和阴性表达的患者的ORR分别为32％（7/22）与 20％（6/30）；在肿瘤比例评分小于1％与≥1％的患者中有分别为43％（3/7）与22％（10/45）。
结论
帕博利珠单抗对接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者有效而且毒性可耐受。研究结果表明帕博利珠单抗可作为这些患者的治疗选择之一。这项药物正在2项3期随机试验中进一步评估其作为晚期肝癌患者的二线治疗的疗效可行性。
原始出处：MD PAXZ, MD RSF, MD JE, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncology 2018; : 1–13.
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