Diabetologia：高浓度eNAMPT的结构功能变化介导2型糖尿病小鼠和人β细胞功能障碍
2020-03-18 MedSci原创 MedSci原创
功能性β细胞质量的逐渐下降是2型糖尿病发展的核心。 血清细胞外烟酰胺磷基转移酶(ENAMP T)水平升高与2型糖尿病β细胞衰竭有关。
功能性β细胞质量的逐渐下降是2型糖尿病发展的核心。 血清细胞外烟酰胺磷基转移酶(ENAMP T)水平升高与2型糖尿病β细胞衰竭有关。本研究的目的是深入研究eNAMPT结构-功能对胰腺细胞功能的影响，并将其与2型糖尿病的细胞功能衰竭联系起来。
本研究使用重组野生型和单体eNAMPT，以探索eNAMPT对分离的小鼠和人类胰岛中功能性β细胞质量的影响。通过静态和动态胰岛素分泌和细胞内钙微荧光测定法确定β细胞功能。通过比色法和荧光法以及天然质谱法进行评估eNAMPT的NAD生物合成能力。通过胰岛素，胰高血糖素和生长抑素的免疫组织化学染色确定胰岛细胞数，通过caspase 3/7活性确定胰岛凋亡。通过定量逆转录PCR确定炎症标志物和β细胞。
研究结果显示eNAMPT对β细胞功能质量有双峰、浓度和结构功能依赖性的影响。 在低生理浓度(~1ng/ml)，如无糖尿病的人血清中所见，eNAMPT通过NAD依赖机制增强β细胞功能，与eNAMPT作为二聚体存在一致。但是，随着eNAMPT浓度升高至约5 ng / ml（如在2型糖尿病中），eNAMPT开始采用单体形式并介导β细胞功能障碍，β细胞同一性和数量减少，α细胞数量增加和凋亡。
本研究描述了2型糖尿病中β细胞功能异常的新机制。 在低生理水平下，eNAMPT以二聚体形式存在，并通过NAD依赖性机制维持β细胞功能和同一性。 但是，随着eNAMPT水平的升高（如2型糖尿病），结构功能发生变化，导致单体eNAMPT明显升高，从而在胰岛中诱导出糖尿病表型。 因此，选择性靶向单体eNAMPT的策略可能代表了治疗2型糖尿病的较有前途的一种治疗策略。
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