PLoS Genet：THOC1缺失能够导致晚发非综合征听力损失
2020-08-21 AlexYang MedSci原创
耳蜗听毛细胞的凋亡是年龄相关听力损失发展的关键步骤。尽管大量的基因与遗传引起的晚发、渐进性听力损失有关，但很少有研究表明与促凋亡过程的直接联系。
耳蜗听毛细胞的凋亡是年龄相关听力损失发展的关键步骤。尽管大量的基因与遗传引起的晚发、渐进性听力损失有关，但很少有研究表明与促凋亡过程的直接联系。
最近，有研究人员通过全基因组连锁分析和全外显子组测序，在一个具有常染色体显性遗传的大家庭中鉴定了THOC1中的一个杂合p.L183V变异，且可能是晚发、渐进性和非综合症听力损失可能的病因。Thoc1是保守的多亚基THO/TREX核糖核蛋白复合物的一个成员，且在小鼠和斑马鱼听毛细胞中高表达。通过gRNA-Cas9系统产生的thoc1基因敲除突变斑马鱼缺乏C-startle反应，表明存在听力障碍。Thoc1突变和敲除斑马鱼的毛细胞数量均大量减少，而后者敲除突变体可以通过胚胎显微注射人野生型THOC1 mRNA来恢复，而c.547C>G突变体的mRNA的恢复程度明显降低。
Tho1缺失引起听毛细胞发育缺陷
另外，Thoc1的缺失能够导致斑马鱼听毛细胞显著性凋亡。一致的是，突变体的转录组测序显示p53相关信号通路的基因表达明显增加。p53缺失或使用p53抑制剂Pifithrin-α可显著恢复Thoc1敲除斑马鱼的听毛细胞损失。
thoc1去激活诱导细胞凋亡
P53信号的抑制能够减弱thoc1缺失引起的细胞凋亡
最后，研究人员指出，THOC1缺失能够通过p53介导的听毛细胞凋亡导致晚发性、渐进性听力损失。研究人员也指出，这是第一个与THOC1突变相关的人类疾病，并可能揭示了年龄相关听力损失的分子机制。
原始出处：
Luping Zhang， Yu Gao， Ru Zhang et al. THOC1 deficiency leads to late-onset nonsyndromic hearing loss through p53-mediated hair cell apoptosis. PLoS Genet. Aug 2020
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