全因死亡风险较一般人群高8.8倍！HSCT并发症不容小觑

2022-11-23 梅斯医学梅斯医学

造血干细胞移植（HSCT）是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞或异常克隆细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫，而达到治疗目的.

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞或异常克隆细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫，而达到治疗目的的一种治疗手段。

输注足够造血干细胞是HSCT后重建造血免疫关键的因素。造血干细胞具有自我复制和增殖分化功能，HSC进入受者体内后，可以在其体内定居，增殖分化为定向祖细胞，逐渐成为成熟红细胞、白细胞、血小板等血细胞，并且通过自我复制，使植入造血干细胞保持长期持久的造血免疫。移植类型根据造血干细胞的来源、免疫遗传学、供受者的血缘关系进行分类。

造血干细胞移植分类

BMTS队列研究在明尼苏达大学或阿拉巴马大学伯明翰分校在1974年1月1日至2014年12月31日期间进行Allo-HSCT后患者存活≥2年患者的长期结局。该队列患者的全因死亡风险较一般人群高8.8倍(95% CI，8.4-9.3)。由此可见，移植相关并发症的发生仍是一道难关，其预防和治疗可直接影响移植的效果和患者长期的生存及生活质量。

图1 造血千细胞移植流程及相关问题

预处理相关毒性

预处理是造血干细胞移植（HSCT）的开始，也是关系到其成败的重要环节之一。所谓“预处理”是指在移植前对患者进行的放、化疗和免疫抑制治疗，以使移植物顺利植入并最大限度清除异常细胞或肿瘤细胞。

预处理化疗药物毒性

胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）粘膜炎、癫痫、出血

照射并发症

头痛、腮腺炎、腹泻

心脏毒性：CTX是主要因素：CTX不超过1.55g/m2×4次几乎不发生严重心脏毒性。

肾脏毒性：避免联合应用肾毒性药物

肺部毒性：特发性间质性肺炎(PS):与TBI和化疗药物有关

肝脏毒性：肝静脉闭塞(VOD):

TB及大剂量化疗造成的肝脏损害。主要表现为体液潴留、痛性肝大、胆红素升高，也可以有转氨酶升高。

中枢神经系统毒性：白质脑病

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）是allo- HSCT最常见的并发症，分为急性和慢性2种类型。急性GVHD（acute GVHD，aGVHD是供者T细胞识别不匹配的宿主多态性组织相容性抗原而发生的免疫应答；慢性GVHD（chronic GVHD，cGVHD）也是由供者T细胞引发，但是参与应答的抗原特性、细胞类型以及发生机制尚未明了。

钙调磷酸酶抑制剂如环孢素（cyclosporin，Cs）或他克莫司（FK506）联合短疗程甲氨蝶呤（MTX）是目前常用的预防方案。被认为是清髓性、HLA相合亲缘供者HCT获得GVHD/GVL理想平衡的标准方案。钙调磷酸酶抑制剂通过抑制IL- 2生成来干扰T细胞的活化和功能。主要毒性作用包括血压升高、肾毒性、神经毒性和胆汁淤积性肝炎。若无GVHD发生则在移植后180天或更迟的时候停用。

对于高风险受者，如HLA不相合供者、无关供者或减低强度预处理移植的受者以及老龄受者，很难制定一个最佳方案，可以使用其他的一些免疫抑制剂如MMF、抗人胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）等。

治疗

aGVHD的治疗

GVHD的初始治疗反应是判断GVHD预后的最重要指标，因为二线治疗的总体疗效仍然令人沮丧。甲泼尼龙（methyl- prednisolone，MP）联合钙调磷酸酶抑制剂是aGVHD首选初治方案。主要毒副作用包括血糖升高、骨质疏松和影响发育等，这是制约糖皮质激素长期使用的主要因素。

一些前瞻性研究显示，更强的方案（较标准方案）不宜用于一线治疗。MP高剂量10mg/（kg•d）和低剂量2mg/（kg•d）之间、或者ATG治疗和MP平均剂量5mg/（kg•d）治疗之间的移植相关死亡率均无差异；此外，对低剂量糖皮质激素治疗早期有效者移植相关死亡率显著降低，而早期无效者应该选择其他免疫抑制治疗方案，因为增高剂量的MP治疗并不能阻止aGVHD的进展。

初始给予“糖皮质激素+钙调磷酸酶”联合治疗时，当出现下列情况之一者被认为是治疗无效：①治疗3天病情仍进展；②治疗7天病情无改善；③治疗14天病情未完全缓解。这些患者接受二线挽救治疗。

Cs难治性aGVHD可以选择tacrolimus+MP。糖皮质激素难治性aGVHD可以选择其他免疫抑制治疗（表2）。

表2 糖皮质激素难治性aGVHD的二线治疗

cGVDH的治疗

cGVHD是造血干细胞移植后晚期最主要的并发症和致死原因。Cs联合泼尼松是治疗cGVHD的标准方案。治疗相关并发症包括骨坏死、糖尿病、感染、高血压、体型改变、皮肤萎缩、白内障、骨质疏松症、情绪波动、睡眠障碍和儿童发育迟缓等。有研究提示外周血血小板＞100×10⁹/L患者似乎可以单用泼尼松，因为Cs+泼尼松或泼尼松单用的免疫抑制治疗终止率、需要二线免疫抑制治疗率以及死亡率差异无显著性。

标准方案疗效为50%～55%，其中25%～50%需经免疫抑制剂延长治疗达4年以上。然而cGVHD自身以及长期免疫抑制将增加并发症的发生率和死亡率。为此，一些研究致力于使用新药作为首选治疗或者用于治疗激素难治性或依赖性患者。

cGVHD还没有一种标准的二线治疗方案。许多药物在临床试验中都能不同程度改善难治性cGVHD的治疗现状。MMF治疗激素难治性cGVHD的有效率在46%～75%，疗效与MMF血清谷浓度正相关。主要不良事件是机会性感染。

除此之外，还有间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）、体外光疗（extracorporeal photopheresis，ECP）、不相合的供者NK细胞等研究正在进行，并展现出非凡的前景。

造血干细胞移植合并出血性膀胱炎

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）是一种常见的HSCT并发症，主要症状为不同程度血尿、尿频、尿急、尿痛、排尿困难，排除泌尿系感染，发生率1%～25%不等。早发型HC常在预处理后2～3天内发生，迟发型常与影响泌尿道的病毒感染，如人多瘤病毒BK或JC感染、腺病毒感染相关，通常发生在移植1个月后。HSCT后出现与感染、出血素质无关的排尿困难和血尿，即可诊断。

发生HC的危险因素包括：

1.大剂量Cy；

2.预处理应用BUS；

3.Ⅱ～Ⅳ度急性移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）；

4.异基因HSCT，尤其是无关供者移植；

5.病毒感染；

6.血小板少；

7.盆腔照射；

8.男性患者；

9.移植时年龄等。

预防主要为大剂量碱化强迫利尿，每日液量＞2000～3000ml/m²，维持每小时尿量＞100ml，可减少Cy的代谢产物丙烯醛对膀胱上皮的刺激，有助于降低HC发病率。也可应用美司钠（2- mercaptoethane sodium sulphonate，Mesna），总剂量为Cy量的100%～150%，但也有研究表明是否预防应用Mesna与HC发生率无关，甚至认为预防应用Mesna增加BU毒性，是HC高危因素之一。

治疗包括强迫碱化利尿、积极输注血小板，维持血小板在50×10⁹/L，轻型患者一般均能治愈。如出现膀胱血凝块，则生理盐水持续膀胱灌洗。重型HC至今尚无有效治疗方法，有报道前列腺素、甲醛或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子膀胱内灌洗、高压氧治疗有一定疗效。西多福韦治疗BK病毒相关HC可能有效。严重HC，需外科干预，如膀胱镜检查、清除血凝块，选择性栓塞膀胱动脉，甚至膀胱切除。

造血干细胞移植合并肝静脉闭塞病

肝静脉闭塞病（veno- occlusive disease，VOD）肝VOD是一种与HSCT预处理肝脏毒性密切相关的临床综合征，一般发生在移植后30天之内，典型临床表现包括黄疸、液体潴留和疼痛性肝大，发生率5. 3%～54%不等。

HSCT大剂量放化疗预处理直接损伤肝血窦内皮细胞，继之损伤肝腺泡3区（富含细胞色素P450酶）肝细胞是肝VOD的主要原因。早期病变为预处理引起肝血窦和小静脉内皮细胞损伤，引起纤维蛋白沉积、微血栓形成、肝血窦阻塞，后期病变表现为肝血窦胶原沉积，小静脉壁纤维化、硬化，小静脉闭塞，最终导致广泛小静脉周围肝细胞坏死，引起门脉高压，产生一系列临床表现。并非所有VOD患者都有肝小静脉累及，故又称“肝血窦综合征”（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）。

VOD的预防，主要是减少VOD的高危因素，如推迟肝炎患者的移植，移植前尽量加强护肝治疗减轻肝损害，减少肝损害药物等。抗凝药物肝素是最常用药物，肝素钠100U/（kg•d）持续输注或小分子量肝素5000U/d皮下注射，预防效果尚有争议。随机对照试验荟萃分析表明，肝素预防不能显著减少VOD的发生，相对危险度为0. 90，但有一项随机对照研究表明预防效果明显。也有文献报道熊去氧胆酸和去纤苷（defibrotide，DF）预防VOD有一定效果。

VOD标准治疗是对症支持治疗，包括限制水钠摄入、应用利尿药改善水钠潴留、输注白蛋白、血浆维持有效血容量和肾灌注，用麻醉药品减轻右上腹肝区疼痛等，其中维持水盐平衡尤为重要。

严重VOD治疗主要是全身抗凝、溶栓治疗。有时联合肝素抗凝治疗。重组人组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）和DF是目前最常用的药物。DF是近年应用于临床的很有希望的药物。

整体死亡率20%～50%。轻、中、重度VOD的死亡率分别为3%、20%和98%。最有价值预后因素是胆红素增高水平、体重增加率、是否存在多脏器衰竭。有多脏器衰竭者死亡率近100%。肾功能、心功能衰竭是致死的主要原因，很少死于肝功能衰竭。

造血干细胞移植合并特发性肺炎综合征

特发性肺炎综合征（idiopathic pneumonia syndrome，IPS）。IPS的发生可能是一系列肺部损伤的结果，包括预处理的放化疗损伤、免疫细胞介导的损伤、炎性细胞因子的作用，甚至可能是隐匿性的感染因素所致。Allo- HSCT后IPS的发生率从早期的20%以上下降至目前的10%以下（常规剂量预处理和减低剂量预处理的发生率分别为8. 4%和2. 2%）。Auto-HSCT后IPS较罕见。常发生于移植后+21天以后，表现为发热、干咳、呼吸困难、低氧血症，X线或CT表现为弥漫性的肺泡和肺间质渗出表现。死亡率50%～70%，如果患者需要机械通气，死亡率高达97%。主要死亡原因是呼吸功能障碍。

危险因素包括清髓性预处理、患者年龄超过40岁、发生Ⅲ～Ⅳ度GVHD。在清髓性预处理中使用TBI，同时患者年龄超过40岁者尤其高危发生IPS。

以支持治疗为主，同时注意继发感染的预防和治疗。大剂量糖皮质激素对部分患者有效。近年来有抗TNF-α单克隆抗体（etanercept/infliximab）治疗IPS取得成功的报道。

造血干细胞移植合并弥漫性肺泡出血

弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）。发病机制与VOD相似，但累及的靶器官是肺。文献报道的发生率在allo- HSCT为3%～7%，auto-HSCT为1%～5%。部分作者认为未被发现的感染因素可能与DAH的发生有关。常发生于移植后+30天以内，但也有迟发型病例的报道。

DAH的发生与血小板数量无关，其危险因素包括患者年龄较大、胸部放疗史、allo- HSCT、清髓预处理及重度急性GVHD。

小样本的回顾性研究显示大剂量糖皮质激素可能有效，但其他研究者认为糖皮质激素不能改善患者的预后。也有个案报道认为Ⅶ因子治疗DAH有效。发现出血后60天内患者总体死亡率约为75%，但部分患者的死亡并非出血所致。

造血干细胞移植合并阻塞性细支气管炎

阻塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）造血干细胞移植（HSCT）后气道阻塞的病因不清，由于慢性GVHD 与BO之间关系密切，因此推测免疫机制是造成支气管上皮细胞损伤的原因。病理表现为小气道的非特异性炎性损伤，细小支气管及其周围大量淋巴细胞浸润，呼吸性和膜性细支气管内腔纤维性阻塞。

几乎常与慢性GVHD相关，1/3以上的慢性GVHD患者可能发生呼吸道结构异常，其中大部分为BO。其他危险因素包括应用甲氨蝶呤或白消安，高龄，吸烟史等。文献报道的死亡率差异很大，从14%～100%不等，平均为61%。

目前尚无能改善患者通气功能的有确切疗效的药物，治疗慢性GVHD和控制继发感染是目前治疗BO的基本策略，药物选择仍以糖皮质激素和其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤和环孢素A为主，但疗效甚微。

造血干细胞移植合并阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎

阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP）。急性肺泡上皮细胞损伤、基底膜暴露，血浆蛋白进入肺泡腔，激活局部凝血，纤维蛋白沉积，胶原和基质增生，随后肉芽组织取代正常肺泡结构。病理表现以闭塞性细支气管炎和机化性肺炎为主要病理所见，不像单纯经典的BO那样具有致死性广泛性病变，而机化性肺炎的病理组织所见比重较大。

常发生于移植后+30天～2年，表现为发热、干咳、呼吸困难，X线或CT表现为双肺斑片状或结节样密度增高影，也可有毛玻璃样改变。肺功能改变表现为限制性通气障碍、DLCO下降，而呼气功能正常。BOOP发生与GVHD相关，但在auto- HSCT也有BOOP发生。有研究显示HLA- B35位点可能是BOOP发生的危险因素。

糖皮质激素对80%患者有效，联合红霉素治疗可以减少糖皮质激素用量。临床症状48小时内减轻，但影像学改变需数周后消失。与BO相比预后较好，死亡率约19%。

造血干细胞移植合并血栓性微血管病

移植相关血栓性微血管病（transplantation associatedthrombotic microangiopathy，TA- TMA）。特指与造血干细胞移植相关的溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）。TA- TMA是一个少见但致死性的异质性疾病实体，起源于治疗相关性内皮损伤，以及原发病相关的病理过程。移植相关因素造成广泛性的血管内皮细胞损伤，诱导血小板性微血栓形成，引发TMA。

唯一合理的预防措施是：密切监测（每周2～3次）CNI血药浓度、LDH和肌酐水平。任何一项指标一旦有增高，应当立即检查外周血涂片、结合珠蛋白水平和CNI代谢产物。

治疗包括：①消除一切TA- TMA可疑因素；②给予etanercept/infliximab（抗TNF单抗）、去纤苷（defibrotide）、daclizumab（抗CD25单抗）、rituximab和eicosapentenoic acid等药物治疗。血浆置换或血浆输注对于TA- TMA似乎无效；与原发性TTP不同，TA- TMA患者如有需要，不禁忌输注血小板。某些病例中唯一有效的治疗策略是立刻停用CNI，换用其他药物（如糖皮质激素、骁悉、硫唑嘌呤）防治GVHD。

关于造血干细胞移植后细菌、病毒、真菌感染并发症

预处理后粒细胞缺乏及免疫功能抑制、黏膜屏障的损伤、移植后并发GVHD、免疫抑制剂的使用、中心静脉插管的应用等因素，造成造血干细胞移植（HSCT）后机会性感染的高发。非清髓性预处理、促造血、抗感染预防、无菌层流等技术的应用，以及HLA配型、GVHD的治疗手段的进步，使得HSCT后感染并发症的发生率已经明显下降。但是少见细菌的感染、病毒感染、侵袭性真菌感染（IFI）等机会性感染仍然是造成移植相关死亡的重要原因。

细菌感染

当HSCT病例发生不明原因发热，在体温达到一定水平（如38～38. 5℃）时即应开始抗感染处理，包括：体格检查、血培养、咽拭子培养、中心静脉插管口的培养、中段尿培养、胸片等检查，而在留取培养标本后即应开始静脉抗感染治疗。经验性治疗可采用广谱抗生素或抗生素组合，如单用碳青霉烯类或β-内酰胺类联合氨基糖苷类。一般在开始广谱抗感染治疗48～72小时即可取得发热的缓解，在广谱抗生素治疗48小时无效时即应给予抗球菌治疗，如应用万古霉素，而治疗72小时发热不缓解即应考虑开始抗真菌治疗。在明确细菌感染的病原体后，即应根据培养结果和药物敏感性实验调整抗生素。正规抗感染治疗后仍发热持续，应该考虑以下原因：鼻窦等隐匿部位的细菌感染、真菌败血症（如肝脾等部位的念珠菌感染）、药物热或病毒血症。

病毒感染

常见病毒感染中CMV是感染发生率及感染相关死亡率最高的病原体，在采用药物预防或更昔洛韦为基础的抢先治疗策略前，allo- HSCT病例CMV病的发生率可高达20%～50%。随着预防手段的改善，CMV病的发生率已明显下降，但也有研究表明allo- HSCT后晚期感染率仍达17%。CMV病的发生主要与免疫功能缺陷有关，综合文献报道危险因素主要有：allo- HSCT、GVHD、GVHD预防和治疗、应用糖皮质激素、T细胞去除、全身照射、移植物CMV检测阳性以及移植后T细胞重建延迟等。确诊的CMV病，尤其是CMV肺炎预后很差，因而有效的预防策略意义重大，而高危病例更容易从积极的预防中获益。主要的预防策略包括：应用适当的血液制品、IVIG以及应用抗病毒药物作为药物预防或抢先治疗。现在广泛应用的预防CMV病的药物有阿昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、伐昔洛韦、膦甲酸钠及西多福韦等。

真菌感染

抗真菌预防可以明显降低HSCT后IFI的发生率、IFI相关死亡率和总体死亡率。氟康唑仍是部分研究机构推荐的IFI预防用药，可以有效预防念珠菌感染，对霉菌感染无效；伏立康唑、伊曲康唑与氟康唑相比可以明显降低真菌感染的发生率及IFI相关死亡率，但是对于念珠菌感染无明显优势，对于结合菌等少见真菌无效。伯沙康唑是最近应用于临床的三唑类药物，总体效果更佳，尤其对于预防侵袭性曲霉菌感染，对于接合菌也具有较好抗菌活性。移植前IFI病史是移植后发生IFI的主要危险因素之一，而多项研究表明，从预处理开始应用伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净等药物进行抗真菌次级预防，可以明显降低移植后IFI的复发和进展率，大大改善了这类病例的预后。

两性霉素B是经典的抗真菌药物，具有广谱的抗真菌活性，但是具有较大的毒副作用，脂质体两性霉素B的出现大大降低了毒副作用，提高了治疗的耐受性。棘白菌素类抗真菌药物如卡泊芬净等，具有较好的抗真菌活性和较低的毒性，与两性霉素B、伏立康唑等药物联合应用可以提高疗效。伏立康唑等三唑类药物是目前应用最广泛的抗真菌药物，具有广谱、高效的抗真菌活性和较低的毒性，多数研究表明其疗效优于经典药物两性霉素B，对于治疗中枢神经系统曲霉菌感染也具有一定疗效，但长期应用会引起接合菌等耐药菌株的突破性感染。伯沙康唑是新一代的三唑类抗真菌药物，与传统药物相比，对于预防和治疗曲霉菌感染具有明显优势，对于其他药物治疗无效的难治性感染有明显的疗效。对于药物治疗后的残留感染灶或药物治疗无效的病例，联合手术切除可以改善疗效。

早期诊断和治疗可以改善IFI的预后，但传统的诊断方法敏感性和特异性较差，使部分病人被过度治疗，而新的诊断手段为这一问题找到了解决方案。以高分辨CT和GM实验为基础的抢先治疗策略可以达到相对特异的“靶向治疗”，以减少治疗的费用和毒副作用。

图2 不同移植时代Allo-HSCT受者OS情况

随着更多预防及治疗措施的出现，HSCT并发症相关死亡率已经较之前有了显著的降低。越来越多新的技术的应用，将会给更多HSCT人群带来更周全的保障。

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