年终盘点：2018年血液学领域重磅级亮点研究成果

在即将过去的2018，血液学领域在各种血液疾病的治疗、治疗后评估以及预防治疗伴随的各种副作用的方面有许多重大的发现，下面让我们一起回顾一下血液学领域的重大进展吧！ 

Blood：选择性自噬受体P62缺失会减缓白血病进展

DOI: 10.1182/blood-2018-02-833475

自噬是维持造血干细胞完整性，防止其恶化的重要生理机制。出大批量的细胞自噬之外，选择性自噬还作为细胞内质量控制机制。选择性自噬过程借助p62（SQSTM1）等自噬受体特异性地将泛素化的载体转运到自噬体中。而科学家发现p62缺失会破坏白血病细胞的扩增和菌落形成能力，同时能够延长小鼠白血病进展的潜伏期。高表达p62与AML预后不良相关。 

JCO：IKZF1有望成为评估BCP-ALL复发率的生物标志

DOI: 10.1200/JCO.2017.74.3617

美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义。

当前的治疗方案可使80%的儿童急性B前体淋巴细胞白血病（BCP-ALL）获得长期治愈，但仍有相当部分患者会复发或存在治疗相关毒性。目前，分子生物学检测微小残留病（MRD）是BCP-ALL最重要的预后分层因素。根据MRD，患者可分为标危（SR）、中危（IR）和高危组（HR）。虽然，MRD预后分层可识别出治疗反应差的MRD-HR患者，但仍有大量MRD-IR的患者治疗后出现复发。因此，目前的预后分层系统不能真正反应患者复发风险，需要探索新的可靠的生物学标志，将MRD中不同预后的亚型进行精确区分，从而进行个体化治疗。

研究者发现与单独IKZF1缺失的患者相比，IKZF1基因缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5基因缺失或PAR1区域缺失的患者无事件生存（EFS）缩短，累积复发率（CIRs）增高。IKZF1缺失伴ETV6、RB1、 BTG1或 EBF1基因缺失则与单独IKZF1缺失患者的预后无差异。该研究表明，IKZF1plus的患者复发率高，预后极差。对于MRD阳性的IKZF1plus的患者，AIEOP-BFM治疗基本无效，未来需探索新的更有效的治疗方案。 

NEJM：伊布替尼可有效治疗老年慢性淋巴细胞白血病

DOI: 10.1056/NEJMoa1812836

研究人员开展了伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗对老年CLL患者的疗效Ⅲ期临床实验，183183名患者接受苯达莫司汀+利妥昔单抗、182人接受伊布替尼、182人接受伊布替尼+利妥昔单抗。苯达莫司汀+利妥昔单抗组2年无进展生存率为74%，伊布替尼单药组为87%，联合用药组为88%。在38个月的随访期间，组间总生存率差异不显著，但免疫化疗组患者3-5级血液学不良事件率较高。研究认为，伊布替尼疗法对老年慢性淋巴细胞白血病患者的疗效显著优于传统化疗。 

NEJM：羟基脲能改善患镰刀性贫血儿童的症状，同时降低疟疾的发生

DOI: 10.1056/NEJMoa1813598

这项研究共有606名1-10岁的儿童接受了每日羟基脲治疗。6个月来，孩子们每天服用一颗药丸，然后根据他们的健康状况和体重变化增加每日剂量。初始剂量在每天15-20mmg/kg之间。与治疗前水平相比，羟基脲的使用与SCA患者疼痛平均降低55 %，感染降低38 %，疟疾降低51%，输血降低67%，死亡率降低70 %有关。同时研究人员还发现羟基脲能帮助抵抗疟疾，这对于生活中疟疾高发区的非洲儿童来说无疑是一件有利的事情。 

Blood：脂肪间充质细胞被成功诱导分化为血小板，将有望缓解临床血小板输注需求压力

doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-04-842641

科学家获得人类脂肪间充质基质/干细胞系（ASCL）后采用巨核细胞诱导型培养基培养ASCL，在培养的第12天，ASCL来源的血小板（ASCL-PLT）数量达到巅峰。与外周血小板相比，ASCL-PLT表现出更高水平的PAC1结合、P-选择素表面暴露、瑞斯西丁素诱导性血小板聚集和ADP诱导性血小板聚集的能力。而纤维素原结合和胶原蛋白诱导性血小板聚集水平与外周血血小板相似。ASCL-PLT的肾上腺素诱导性血小板聚集较低。将ASCL-PLT输注到放射厚度免疫缺陷的NSG小鼠后的体内动力学模式与输注浓缩血小板的相似。而ASCL-PLT的诱导方案简单易行，不需要饲养层细胞，有利于推广该方案的临床应用。 

Blood：CSF1R有望成为急性髓系白血病细胞新的治疗靶点

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-03-838946

CSF1R是一种受体酪氨酸激酶，调控髓系细胞的存活、增殖和分化。研究人员发现CSF1R在白血病细胞的支持细胞亚群中表达，CSF1R表达细胞数量与GW-2580敏感性相关。CSF1R表达细胞通过分泌HGF和其他细胞因子来支持白血病细胞，提示CSF1R或可作为AML的新的治疗靶点，揭示了旁路细胞因子/生长因子分泌信号在该疾病中的作用机制。 

Sci Transl med: 科学家有望解决造血干细胞移植过程中产生的不良反应——GVHR

DOI: 10.1126/scitranslmed.aat8410

移植物抗宿主反应（graft-versus-host responses，GVHR）不仅会导致移植失败，甚至还会引发致命的后果，造成患者多个器官功能衰竭。科学家发现细胞因子GM-CSF的产生是患者产生GVHR这种不良反应的“决定性因素”。在小鼠模型实验中，如果在移植前，通过一些技术手段让被移植的干细胞失去产生GM-CSF的能力，那么接受移植的小鼠就能免受GVHR的伤害。接下来，科学家们将在人体中测试是否阻断GM-CSF这一细胞因子能够使接受造血干细胞移植的患者不产生GVHR这一不良反应，以提升这类疗法的安全性。 

Blood：转铁蛋白受体2--β地中海贫血的新的潜在治疗靶点

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-05-852277

β地中海贫血是一种遗传性疾病，特征是贫血、无效造血和铁过负荷。目前对重度病例的治疗主要是输血和铁螯合或异基因骨髓移植。研究人员一直在探索表现为贫血和铁过负荷的非输血依赖性患者的新的治疗方法。近日研究人员发现特异性敲除骨髓Tfr2的地中海贫血小鼠模型，其对红细胞生成素刺激更为敏感，小鼠表现为红细胞生成增多、红细胞形态改善、贫血和铁过负荷也得到了部分纠正，而转铁蛋白受体2（TFR2）有望成为β地中海贫血的新的潜在治疗靶点。 

Blood：T细胞耗竭导致干细胞移植后骨髓瘤细胞免疫逃逸

doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-01-825240

自体干细胞移植（auto-SCT）仍是多发性骨髓瘤（MM）的标准疗法，可延长患者的无进展存活期。一小部分患者可获得长期的病情控制，但大部分患者最终还是会复发，而复发的潜在机制尚不明确。

研究人员采用自体SCT治疗骨髓瘤的预临床模型，其病情或进展（MM复发）或得到控制。在骨髓中（BM），CD8+T细胞上表达的抑制受体与骨髓瘤移植后的进展密切相关。与此相一致，其共刺激/黏附受体CD226（DNAM-1）表达明显下调。MM复发型小鼠表现为DNAM-1阴性CD8+T细胞耗竭，特征是多种抑制受体上调，包括免疫球蛋白、ITIM结构域（TIGIT）和程序性死亡蛋白-1（PD-1），并伴随转录因子T-bet降低、脱中胚蛋白表达增加。采用抗PD-1或TIGIT的单克隆抗体封闭免疫检查点可显著延长SCT后骨髓瘤小鼠的无进展存活期。MM复发型小鼠的CD8+T细胞分泌白介素-10（IL-10）增加，与TIGIT和PD-1表达量增加相关。但是，虽然供体来源的IL-10可影响SCT后的骨髓瘤控制，但病程进展与TL-10分泌无关，也与T细胞信号转导无关。相反，供体骨髓壁龛，包括BCSF-1R依赖性的巨噬细胞和IL-10分泌型树突状细胞群，均可促进骨髓瘤进展。 

Blood：FLT3可能成为PRC2突变的T-ALL潜在治疗靶点

DOI: 10.1182/blood-2018-04-845628

T细胞急淋（T-ALL）约占所有儿童ALL的15%左右，其危险度高、进展快及预后差，而组蛋白甲基化酶复合物2（PRC2）血细胞生成的关键调控因子之一，其核心组分包括SUZ12、EED以及EZH2，在接近25%的T-ALL患者中存在PRC2组分的基因突变。通过对60例原发性T-ALL患儿进行靶向测序，发现其中12例伴有PRC2突变的患儿中，FLT3的表达量明显上调，显著高于PRC2未突变的患儿。在应用FLT3抑制剂（索拉非尼、奎扎替尼）后，PRC2突变的T-ALL原代细胞STAT5、AKT以及ERK等表达水平明显下调，这个表明FLT3抑制剂是潜在治疗PRC2突变的T-ALL患者的靶向药物。 

Nature：血液中存在有助于血管修复的干细胞

doi：10.1038/s41586-018-0552-x

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员发现血液中的干细胞能够产生内皮细胞，而且所产生的内皮细胞能够添加到血管壁中，而且血液中这种独特的干细胞来源有助于血管在生长中的胚胎内形成。这些细胞会产生红细胞和某些类型的免疫细胞。在培养皿中培养的这些“内皮样”干细胞也会产生内皮细胞。对在母体子宫中自然生长的小鼠而言，EMP干细胞也会产生内皮细胞，并且它们继续位于血管内壁直到成年时。这一发现改变了对血管是如何制造的科学理解，并且让科学家们更接近于使用干细胞产生新的血管和修复受损血管。 

NEJM：血小板计数可能提示妊娠期间的重大疾病

DOI: 10.1056/NEJMoa1802897

顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员评估了2011年至2014年间在俄克拉荷马大学医学中心分娩的妇女整个孕期的血小板计数。这些血小板计数与1999年至2012年期间纳入国家健康和营养评估调查的非妊娠妇女进行了比较后发现从妊娠早期开始，所有女性在妊娠期间平均血小板计数均下降。对于血小板计数低于100000/每立方毫米的女性，应考虑除妊娠或其并发症以外的其他原因。