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阿尔茨海默病中的线粒体自噬

2022-07-29 brainnew神内神外 网络

线粒体阿尔兹海默病AD相关蛋白
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作者讨论了使用AD细胞和动物模型的揭示AD相关蛋白（Tau、Aβ、App衍生片段和APOE）对线粒体自噬缺陷的影响。 考虑到线粒体自噬受损在AD中的重要作用，作者进一步阐述了各种诱导AD中线粒体自噬的

 

 

导读：

线粒体是维持细胞内环境稳定的重要细胞器。线粒体功能障碍是导致阿尔茨海默病（AD）的核心因素之一。研究报道AD中线粒体自噬受损（通过自噬途径选择性降解功能缺陷线粒体受损导致功能缺陷线粒体在体内堆积的过程）。近日《Molecular Psychiatry》期刊发表了题为 “Mitophagy in Alzheimer’s disease: Molecular defects and therapeutic approaches” 的综述系统总结了AD来源的体液、细胞以及脑组织线粒体自噬分子功能障碍的最新发现和进展。 作者讨论了使用AD细胞和动物模型的揭示AD相关蛋白（Tau、Aβ、App衍生片段和APOE）对线粒体自噬缺陷的影响。 考虑到线粒体自噬受损在AD中的重要作用，作者进一步阐述了各种诱导AD中线粒体自噬的策略，以及这些潜在的策略在临床试验中的积极作用。
前言

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的与年龄相关的不可逆的神经退行性疾病，其主要的病理学特征有两个：细胞外Aβ积聚形成的淀粉样斑块，细胞内Tau蛋白（pTau）的过度磷酸化，形成细胞内的神经纤维缠结（NFT）。主要临床症状是的认知和记忆能力下降，环境和遗传因素是其主要的致病原因。载脂蛋白（APOE）是散发性AD（sAD）主要遗传因素。家族性AD（FAD）与淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）基因的单基因突变有关，后两种基因编码γ-分泌酶复合体的催化核心。AD相关突变的发现促使淀粉样变性级联假说的形成（图1），明确了Aβ产生增加和清除障碍是AD发生的主要触发因素。

图1. APP的淀粉样和非淀粉样加工过程
线粒体是存在于除红细胞外的所有人类细胞中的可自我复制细胞器。线粒体通过位于其外膜（OMM）上的转运蛋白和通道，确保钙离子、代谢物和脂质与胞质中的其它细胞器进行交换。同时OMM也是感知线粒体依赖性细胞死亡的精细调节事件的位点，同时也感知它们的特定降解、动态融合、裂变和移动性。线粒体通过五种酶复合物和两种移动电子载体在线粒体内膜（IMM）中发生的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生三磷酸腺苷（ATP），为细胞提供大部分能量。线粒体基质包含线粒体基因组（mitDNA是线粒体DNA），是三羧酸循环的发生为部位，其功能与OXPHOS反应密切相关，并确保产生与大分子生物合成有关的几种重要代谢物，如核苷酸、脂质和蛋白质。除了提供能量和代谢物之外，线粒体还产生活性氧（ROSmit），作为包括细胞死亡、增殖、分化和免疫在内的大量细胞事件的病理生理传感器。线粒体的生理内稳态是在有功能线粒体的生物发生和功能障碍或多余线粒体的自噬降解之间的一种动态平衡，这一过程被称为线粒体自噬（图2A）。在这一清除途径中，不健康的线粒体被双层膜（吞噬体）吞噬，然后与溶酶体融合形成线粒体吞噬体。在这种结构中，溶酶体水解酶将线粒体消化成可回收的小的成分（图2A）。研究已经确定了两种主要类型的线粒体自噬：PINK1/Parkin依赖性和非依赖性自噬（图2A）。
神经元对能量的需求很高，它们的稳态高度依赖于正常线粒体和线粒体自噬。神经元具有溶酶体降解主要位于胞体的特异性，因此需要将远端受损的线粒体//线粒体自噬体通过特定的方式逆行运输回胞体进行降解。轴突线粒体质量控制也可能以Parkin依赖或不依赖的方式发生，从而提供针对压力条件或早期神经退行性疾病阶段的快速神经保护。
线粒体损伤发生在与AD相关的病理出现之前，因此可能是AD的“危险因素”。对家族性AD的动物和细胞模型以及sAD患者大脑中的结果进行检查，得出这样的假设：线粒体自噬受损是该疾病的一个重要方面，它可能存在于Aβ和Tau的上游和下游，形成恶性循环，最终导致突触功能障碍和认知功能缺陷。
本文就线粒体自噬在AD患者以及各种体外和体内AD模型的研究现状作一综述。本文提供了与AD病理密切相关的因素包括Tau、APOE4、早老素1（PS1）、APP衍生片段（Aβ和APPC末端片段：APP-CTF）对线粒体自噬过程的影响（图2B）。本文还描述了旨在通过线粒体自噬促进去除过多功能失调的线粒体的不同策略（遗传、药理学和生活方式），并强调它们对与AD相关的各种组织学、生化及行为和认知的有益影响。
图2. 线粒体自噬过程以及Tau，Aβ，APP-CTFs和APOE对该过程的影响1. AD患者脑内线粒体自噬受损
自21世纪初以来，人们一直怀疑AD患者中有线粒体自噬降解受损的情况。因为在细胞质以及在 AD 神经元中的自噬泡 (AVs) 中均发现有mitDNA 和蛋白质的积累，同时增加这些神经元的氧化损伤。对AD大脑分析也发现线粒体蛋白COXIV和TOMM20的明显增加，以及mitDNA/核DNA的比值明显升高。其它证据也表明脑内线粒体自噬降解减少的患者其大脑中拥有更高水平的总Tau和磷酸化Tau蛋白，这表明 Tau 蛋白参与该机制。在sAD的海马中人们发现在PINK1在AD早期（BraakII-III期）增加，而Parkin在AD晚期（BraakVI期）增加，并且线粒体的容量标志物在AD的早晚期均被检测到明显增加。这一结果暗示线粒体自噬流的减少可能与PINK1/Parkin级联启动缺陷有关。另一项研究报告了在AD晚期（BraakV-VI期）的海马中PINK1的mRNA和蛋白质水平明显降低也支持这一假说。此外，Martín-Maestro等人发现在AD大脑中参与自噬及线粒体自噬过程的Optineurin（OPTN）、ATG5、ATG12、Beclin-1（Bcl-1）、PI3KIII、ULK1、AMBRA1、BNIP3、BNIP3L、FUNDC1、VDAC1和VCP/P97等蛋白的表达下调。在APOEε4杂合子患者的大脑中人们也观察到Bcl-1、ATG12、BNIP3、PINK1和p-S65-Ub的表达减少，以及LC3-II和p62/SQSTM1表达水平的明显增加。人们猜测这一变化可能与封存在胞质溶胶中的非活性形式的FOXO3a转录因子升高有关。2019年，Fang等人在尸检中发现AD患者的脑海马样本中线粒体自噬水平比认知正常者降低了30-50%。AD患者线粒体自噬减少的特征包括结构和功能受损的线粒体的积累（尺寸减小、嵴折叠紊乱和ATP产生减少）以及线粒体自噬起始过程受损（活化LC3对线粒体的招募减少，以及AMP激活蛋白激酶级联反应功能失调）。在AD患者大脑中发现的线粒体吞噬体与溶酶体的融合缺陷以及AVs中受损线粒体积累的报道也证实了上述结论。有意思的是，研究发现一组人类sAD大脑（BraakIV-VI期）的线粒体自噬缺陷表现为线粒体富集部分中发现LC3-II/I比率和p62的增加以及PINK1和Parkin水平的降低。值得注意的是，虽然所有线粒体自噬标志物的变化都与APP-CTFs的积累相关，但Aβ和pTau的水平只分别与Parkin减少和LC3-II/I比值增加相关，这表明在人类AD脑内线粒体自噬障碍与APP-CTFs积累有更强的相关性。在AD患者中远端受损的线粒体向神经元胞体的逆行运输功能也受到损害，而它们本该在线粒体溶酶体中被降解。Wang等人发现DISC1是一种调节轴突线粒体运输的关键蛋白。DISC1在OMM和IMM中作为线粒体自噬受体能够通过其LIR（LC3相互作用区）基序与LC3-II结合从而将吞噬体募集到受损的线粒体上。早在AD的I-II阶段在内嗅皮层（EC）就会出现线粒体复合体I、II和V的活性降低，这表明线粒体功能和线粒体自噬障碍主要发生在易感脑区。这些改变可能会被Aβ放大，并在AD的前驱阶段促成pTau的积累。
2. AD患者来源的细胞和体液与线粒体自噬
sAD患者的皮肤成纤维细胞也表现自噬和线粒体自噬的功能失调，其主要表现为AVs形成减少、溶酶体数量减少和TOMM20线粒体标志物积累。并且即使在线粒体膜解偶联剂（CCCP处理）对线粒体进行自噬刺激时，线粒体富集部分的Parkin水平也会降低。其他研究表明，sAD成纤维细胞具有“线粒体老化”的特点并且降解线粒体的能力受损。使用可以跟踪线粒体成熟的MitoTimer探针研究发现来自健康个体的成纤维细胞线粒体显示出空间成熟梯度，年轻线粒体位于外围而老线粒体位于细胞核周围。但是sAD成纤维细胞没有表现出这种分布，而是显示出线粒体向降解部位的运输改变以及功能失调的线粒体的堆积。Martín-Maestro等人还证明携带PS1（A246E）突变的FAD患者的成纤维细胞及诱导的多能干细胞（iPSC）衍生的神经元的自噬和线粒体自噬均受损。这两种模型中p62和TOMM20都表现出异常积累，显示出LC3-II水平的升高和溶酶体降解能力的减弱。然而与sAD成纤维细胞不同的是FADPS1（A246E）成纤维细胞中的Parkin水平升高，但这些观察结果必须使用同源对照组进一步证实。其它研究也报告了带有其他PS1突变的人类FAD成纤维细胞的溶酶体缺陷与溶酶体碱化、导管蛋白酶D活性降低和整体的大自噬降解降低有关。IPSC来源的神经干细胞（INSC）对PS1（M146L）的敲入（Ki）后也表现出自噬下调，其主要特征是LC3水平下降和ULK1激活减少、p62积累、TFEB（转录因子EB，控制溶酶体形成的主要基因）表达减少和LAMP1水平降低。这些观察结果随着PINK1和Parkin的表达增加，Parkin对线粒体的募集增强以及吞噬体募集的受损。这些结果表明线粒体自噬过程启动和线粒体自噬体形成阶段的阻断。事实上，作者报告了mitDNA拷贝数量的增加和TOMM20水平的提高，说明了线粒体的累积。有趣的是，在从APP（V717L）和APOEε4患者获得的iPSC衍生的皮质神经元中也报告了自噬障碍，其特征是Bcl-1和LC3-II水平以及自噬体和自溶酶体的数量降低。这些细胞还显示出线粒体自噬受损，因为TBK1和ULK1的磷酸化以及几种线粒体自噬蛋白的水平均降低（表1）。将神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞去除线粒体后再由AD患者血小板的线粒体补充，结果显示改变了线粒体结构和活性（ATP减少和ROSmit产生增强），这可能与PINK1下调后线粒体自噬受损有关。
有趣的是，在AD患者的外周液中也报道了线粒体自噬受损的分子特征，其主要表现为血清中自噬因子ATG5和Parkin水平的降低以及外周血中Parkin的减少和PINK1及LC3mRNA水平的增加。基于这些研究，人们产生了可以使用线粒体自噬分子作为AD外周生物标志物的想法。Watzlawik等人最近开发了一种敏感的ELISA方法可以检测不同组织中的p-S65-Ub水平，并报告可检测到与对照相比AD患者（Braak晚期V-VI期）额叶皮层中p-S65-Ub水平的明显升高。
3. AD模型中线粒体自噬受损的证据
3.1 Tau蛋白
Tau蛋白对线粒体自噬影响的研究出现了一些相互矛盾的结果。有研究发现位于最长的人类tau异构体的26-230个氨基酸之间具有神经毒性的20-22kDa的NH2-Tau片段（NH2hTau）能通过线粒体自噬刺激线粒体降解。NH2hTau在成熟海马原代神经元中的表达会触发突触的改变，改变线粒体结构并增强线粒体自噬通量。这些结果在用自噬体与溶酶体融合以及溶酶体蛋白酶体降解的抑制剂治疗过程中可以得到证明。此外，研究人员发现抑制线粒体自噬的药物或基因敲除可防止NH2hTau介导的损伤。人们推测NH2hTau片段的积累可能通过加剧线粒体自噬活动而导致AD中的突触损伤。然而，其它的研究报告了由全长人类野生型Tau积累引发的对线粒体自噬的抑制作用。Hu等人研究表明hTau过表达导致总Tau和pTau在OMM中的积累，并增加了ΔΨmit，从而阻止PINK1稳定到线粒体和随后的Parkin募集。此外，Cummings等人发现hTau和hTau（P301L）（额颞叶痴呆相关突变）的过表达抑制了神经母细胞瘤细胞和秀丽隐杆线虫模型中的线粒体自噬。并且这种线粒体自噬阻断不是由于ΔΨmit的变化，而是由于Tau蛋白的投射结构域和Parkin之间的异常相互作用损害了其向受损线粒体的转位。在BR5270株系线虫的神经元中表达促聚集的F3ΔK280hTau片段，也显示出线粒体功能障碍和线粒体自噬事件数量减少。为了避免过度表达策略影响结论的准确性，Nehrke,K.的小组研究了一个表达单拷贝hTau的转基因秀丽隐杆线虫模型。虽然hTau的单拷贝表达没有引起明显的病理表型，但与AD相关的Tau翻译后修饰（PTM）的模拟物表现出年龄依赖性的行为和神经元形态异常。同一项研究报告称，PTM突变体缺乏参与神经元线粒体自噬以响应百草枯诱导的线粒体应激的能力。总之，这些结果表明线粒体自噬损伤可能与Tau发病机制有关，并可以根据所分析的Tau蛋白的性质以及用于监测线粒体自噬的模型和方法得出不同的结论（图2B和表2）。

 

3.2 Aβ
同样，关于Aβ肽对线粒体自噬影响的研究也得出了不同的结论。一项研究报告称，在大鼠嗜铬细胞瘤细胞（PC12）中外源应用7µM的Aβ1-42肽12小时后引发了以PINK1、Parkin、Bcl-1和LC3-II/I比率水平降低以及p62的积累为特征的线粒体自噬受损。相反，另一项研究中给予PC12细胞几乎相同浓度（5µM）的Aβ1-42肽处理较长时间（24小时）反而诱导细胞中Parkin、Bcl-1和LC3-II/I的增加。与这一结论一致的是，有人在小鼠胚胎海马神经元中以同样方式处理72小时后观察到与线粒体功能障碍相关的PINK1、Parkin、LC3-II和Bcl-1表达增加，并表现为ΔΨmit和ATP水平降低以及ROSmit产生增加。作者还通过线粒体RFP-GFP-LC3荧光探针的GFP信号猝灭减少证明了吞噬细胞与溶酶体融合的受阻。这些结果表明通过与Aβ1-42相关的线粒体自噬来消除功能障碍的线粒体是有缺陷的（线粒体自噬启动缺陷），或者线粒体自噬启动是正常的，但是该过程后续步骤被阻断。人非神经元细胞（HEK293T）经寡聚Aβ1-42（oAβ1-42）处理也引起阻断线粒体自噬过程，其表现为Parkin水平以及LC3-II/I比率增加和线粒体部分中p62的积累。这些数据也在体内研究中得到验证。在大鼠脑室内注射Aβ1-42会导致PINK1、Parkin和Bcl-1的水平降低和p62的积累。同样，在表达Aβ1-42的秀丽隐杆线虫（CL2355）神经元中也报道了线粒体自噬活性降低。有趣的是，PINK1过表达降低了体内APP和Aβ1-42的水平，从而证明了PINK1有能力拯救Aβ1-42相关的缺陷。Tammineni等人发现在表达hAPPswe/Ind的小鼠中Aβ肽和可溶性oAβ与AVs相互作用，导致其轴突逆行运输受损及在神经元末端的积累。Guglielmotto和合作者报道单体Aβ1-42（MoAβ）也触发了分化的人类神经母细胞瘤细胞（SK-N-BE）的自噬功能受损，并表现为p62和自噬体的积累以及溶酶体活性降低（图2C和表2）。
3.3 APP-CTFs
由γ-分泌酶裂解C83或C99片段产生的APP胞内结构域（AICD）（图1）在转录水平调控与AD有关的关键基因的表达。作者团队最近报道称AICD通过PINK1的转录激活控制线粒体自噬。这项研究描述了PINK1与线粒体自噬的分子级联过程，证明了PS1而不是PS2以FOXO3a依赖的方式触发PINK1启动子的转录激活，并且PINK1的mRNA和蛋白水平的增加与γ分泌酶活性和APP有关，但不依赖于磷酸酶和张力蛋白同源物PTEN（PINK1激酶活性的调节因子）。该研究还揭示了γ-分泌酶活性或AICD表达的调节以PINK1依赖性方式影响线粒体自噬标志物的控制。有趣的是，作者团队还揭示了一个调节回路，其中转录控制PS1和PS2的Parkin作用于PINK1的上游以促进AICD介导的PINK1表达调节。新的数据表明，C99的早期积累（而不是Aβ的积累）与AD的自噬和线粒体自噬缺陷相关。人们在几种AD转基因小鼠模型和携带单个或多个APPFAD突变的APPKI小鼠中都发现C99积累。重要的是，最近的一项研究报告表明C99的积累与人类受AD影响的大脑中的神经元脆弱性相关。作者团队和其他人的研究表明，C99的积累会导致溶酶体自噬功能受损，且与Aβ无关。这种不利影响似乎是由于C99在内体-自噬-溶酶体-囊泡膜内的聚集而导致突触功能障碍和行为缺陷。C99介导的内溶酶体功能障碍在携带有AD相关的APP或PS1突变的人类iPSC中也有报道，表明溶酶体自噬功能受损并不是由于过度表达模型中突变的APP或C99片段过多造成的。此外，作者的实验室描述了线粒体相关膜（MAM）中APP的加工过程以及此衍生片段的积累对MAMs微域功能的影响。最令人感兴趣的是，MAM已被描述为线粒体自噬的一个重要热点。在线粒体自噬诱导后，PINK1和Bcl-1在MAM中重新定位以促进吞噬小体的形成。接下来Parkin依赖和PINK1磷酸泛素化内质网-线粒体连接的MFN2使线粒体解耦，并允许其被吞噬和线粒体自噬降解。值得注意的是，在AD研究模型和人类大脑中，ER和线粒体接触点的数量是增加的。在最近的一项研究中，作者团队报道了APP-CTFs在表达携带瑞典家族性突变（SH-SY5Y-APPswe）的人神经母细胞瘤细胞的线粒体富集部分中积累，且该突变促进Aβ和APP-CTFs的产生。作者团队首先揭示了这些细胞中的线粒体结构（即嵴状体紊乱）和功能改变，并报告了以PINK1、Parkin和LC3-II/I比率水平增加为特征的线粒体自噬第一步的激活。然而，作者团队观察到整体线粒体自噬过程是被阻断的，其表现为p62降解不足、几种线粒体蛋白（TIMM23、TOMM20、HSP60和HSP10）的积累以及线粒体-溶酶体融合受损。重要的是，γ-分泌酶的抑制（阻断Aβ产生并增强APP-CTFs（C99和C83）积累）加剧了线粒体结构改变、ROSmit产生和线粒体自噬障碍的表型。相反，β-分泌酶的抑制（阻止Aβ和C99的产生）倾向于改善线粒体结构并挽救复合物I活性缺陷和ΔΨmit去极化。作者团队进一步证实了APP-CTFs在只表达C99片段的SH-SY5Y细胞中对ROSmit的过量产生和线粒体自噬障碍的作用。此外，作者团队还报告了在检测到淀粉样斑块之前，APP-CTFs在3xTgAD小鼠和腺相关病毒C99（AAV-C99）注射的小鼠神经元线粒体中的积累。最令人感兴趣的是，在有症状的3xTgAD小鼠中抑制γ-分泌酶会加剧线粒体结构改变并阻碍线粒体自噬过程。这些发现最近在iNSC家族性AD细胞系（PS1C737A）中也得到证实。与WT-iNSC非同源对照组相比，AD-iNSC表现出APP-CTFs的线粒体积累、线粒体功能障碍和线粒体自噬障碍。有趣的是，AD-iNSC中γ分泌酶的药物抑制也加重了线粒体和线粒体自噬功能障碍，类似于PS1/PS2双基因敲除-iNSC的效果。综上所述，这些结果清楚的表明APP-CTFs独立于Aβ对AD中线粒体自噬缺陷的作用。
3.4 APOE4
APOE主要在中枢神经系统中星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元和脉络丛中表达。APOE作为一种脂质转运体，特别对胆固醇和胆固醇酯起作用。APOE基因编码三种主要APOEε（ε）异构体，它们分别与脂质有不同的结合方式。现在已经确定的是与APOEε3等位基因相比，APOE ε2降低了患AD的风险。相反，与常见的APOEε3/ε3基因型相比，单个APOEε4等位基因使AD的风险增加四倍，而两个APOEε4/ε4等位基因的存在使AD的风险增加约12倍。近年来，人们就APOE4对线粒体自噬的影响进行了深入的研究。APOE基因型的比较表明，表达APOE4的胶质母细胞瘤T98G细胞比表达APOE3的胶质母细胞瘤T98G细胞有更多的线粒体和聚集蛋白积累。人们猜测这一现象与自噬和线粒体自噬过程的阻断有关，可能是由于APOE4与CLEAR（协调溶酶体表达和调节）DNA基序结合，造成与TFEB竞争并损害TFEB介导的p62/SQSTM1、MAP1LC3B和LAMP2基因的转录上调。对人死后大脑的比较转录分析也确实表明，APOEε2/ε3携带者与APOEε3/ε4和APOEε4/ε4携带者相比，MAP1LC3B、p62/SQSTM1、NBR1、OPTN和BNIP3转录上调。与APOE3小鼠相比，APOE4小鼠海马神经元中表现出更高的线粒体标志物水平（TOMM40和COX1）和线粒体脊密度降低。这些观察结果表明，线粒体自噬能力减弱和受损线粒体积累与APOE4表达有关。对潜在分子机制的研究进一步表明在APOE4小鼠中功能性PINK1的减少、ΔΨmit降低以及Parkin水平升高，反映线粒体自噬可以正常启动。然而，正如在其他APOE研究模型中报告的那样线粒体自噬似乎在后来的步骤中被阻断，这主要表现在p62和线粒体标志物的增加上。最近的一项研究报道了表达APOE4的星形胶质细胞表现出以活性Parkin和Lc3-II蛋白减少、p62积聚、线粒体动态蛋白泛素化和蛋白酶体/溶酶体降解缺陷为特征的线粒体功能受损和线粒体自噬减少。最后，源自APOEε4/ε4 sAD患者的iPSC衍生的皮层神经元也显示出线粒体自噬启动子TBK1和ULK1的磷酸化降低，以及PINK1、LC3-II和Bcl-1的表达降低。这些观察结果表明可能在这一过程的最初步骤中线粒体自噬就受到了阻止。此外，应该注意的是，APOEε4 sAD风险因子还与胆固醇血浆水平升高、动脉粥样硬化和神经元胆固醇供应过剩相关。值得注意的是最近的研究表明，细胞内胆固醇含量的增加本身就会影响线粒体自噬。事实上，神经母细胞瘤SHSY5Y细胞中胆固醇的急性富集通过阻碍线粒体向溶酶体的运送而损害了线粒体自噬通量，即使在存在OAβ1-42或线粒体解偶联剂CCCP的情况下也是如此。相应的，老年小鼠的慢性胆固醇积累也会通过减少OPTN线粒体转位来损害线粒体的形成（图2E和表2）。
4. AD研究模型中的线粒体自噬刺激及其潜在的临床应用
4.1 遗传策略
几种针对线粒体自噬机制成分的遗传方法已被用于减轻与疾病相关的功能失调线粒体积累所致的毒性损伤。在sAD成纤维细胞中通过慢病毒过度表达Parkin可以提高了自噬通量并极大地促进积累的线粒体的降解。Parkin过表达还可以通过恢复ΔΨmit来改善线粒体功能。在另一份报告中，Parkin过表达的HEK293T细胞中Aβ处理能够增加细胞溶质和易位的Parkin水平、线粒体LC3-II水平并降低线粒体p62水平，整体上表明细胞中线粒体自噬得到挽救。Parkin过表达还减弱了Aβ诱导的线粒体分裂和功能障碍，这表现在ΔΨMit的升高、复合体I、II和IV的活性增强以及ATP量的增加和ROSMit产生的降低。其它研究调查了PINK1在临床前AD模型中的影响，在6月龄过表达带有瑞典和印第安纳（V717F）突变的hAPP转基因小鼠的海马内立体定向注射AAV2-hPINK1，会上调OPTN和NDP52等线粒体自噬受体并诱导线粒体自噬。重要的是，注射PINK1的小鼠海马中的Aβ病理学（斑块数量和线粒体Aβ积累）减少，并表现出线粒体功能恢复、突触损失减少以及突触功能和学习记忆改善。已知DISC1蛋白可调节轴突线粒体顺行或逆行运输。有新发现其还能通过LIR基序与LC3结合发挥线粒体自噬受体的功能。这进一步支持了DISC1在线粒体自噬中的重要作用。在体外，DISC1的siRNA抑制阻断了oAβ1-42或CCCP诱导的线粒体自噬；而DISC1过表达引发LC3依赖性线粒体自噬并挽救oAβ1-42诱导的线粒体和突触缺陷。有体内研究支持这些体外研究结果。APPswe/PS1ΔE9（APP/PS1）小鼠中的DISC1过表达会促进线粒体自噬降低淀粉样蛋白斑块密度、突触丧失和认知缺陷。在神经元中，接头蛋白Snapin与马达蛋白Dynein一起参与了远距离线粒体到胞体的逆行运输完成线粒体自噬降解。野生型小鼠脑中Snapin的缺乏会阻断Snapin介导的线粒体逆行转运和引起突触前线粒体自噬压力并再现AD突触缺陷。相反，Snapin过表达会促进轴突线粒体自噬的逆行运输，减少hAPPswe/indAD小鼠的突触前线粒体自噬压力和突触损失。最后，Miro1（一种与线粒体顺行和逆行运输有关的线粒体RhoGTP酶）的过表达挽救了受损的线粒体形态和运动能力，并减轻了oAβ介导的线粒体自噬。
4.2 药物策略
UrolithinA源自鞣花单宁多酚，已知可通过刺激线虫和哺乳动物的线粒体自噬对线粒体稳态和功能产生有益影响。最近，Fang等人研究了UrolithinA对AD模型中的影响，并显示出通过诱导线粒体自噬对病理学有显著改善。用UrolithinA激活PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬来治疗表达Aβ1-42的秀丽隐杆线虫和APP/PS1小鼠，最终减少Aβ病理学及改善认知功能。UrolithinA还被证明可以挽救线粒体结构和功能缺陷并增加突触数量。此外，UA减少了小胶质细胞中的线粒体损伤，刺激了Aβ斑块的吞噬清除并逆转了炎症反应。UA治疗还增强了3xTgAD小鼠的记忆力并减少了Tau过度磷酸化。
放线菌素（AC）是一种天然抗菌化合物，其效果与UA相似。AC处理能够避免记忆缺陷并减少AD线虫模型中的APP-CTF负荷和Aβ负担。在APP/PS1小鼠中，AC还可通过刺激线粒体自噬恢复线粒体形态和功能并增加突触数量。AC还可通过刺激Aβ斑块清除和减少神经炎症来促进小胶质细胞中的线粒体自噬。
NAD+增强剂（烟酰胺核苷（NR）、烟酰胺单核苷酸（NMN））是线粒体自噬的强效诱导剂。NAD+是几种蛋白质的辅助因子，包括Sirtuins（SIRT1、3、6和7），能够通过不同途径刺激自噬和线粒体自噬。在表达Aβ1-42的线虫中，NR诱导线粒体自噬，减少Aβ负担和蛋白毒性，并延长寿命。NMN增强PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬并逆转该模型中的记忆缺陷。NR还减少了APP/PS1小鼠的皮质Aβ沉积，增强了PINK1、LC3和OXPHOS蛋白mRNA水平，改善认知功能。正在进行几项临床试验，以评估NR对MCI（轻度认知障碍）和AD患者的脑功能、认知、氧化应激或CSFpTau水平的影响。然而，在一项针对轻度至中度AD患者的小型临床试验中，烟酰胺未能改善认知功能。
海藻糖是一种天然二糖，可作为mTOR非依赖性自噬诱导剂，以及TFEB和溶酶体激活剂。海藻糖通过BNIP3诱导的线粒体自噬保护线粒体免受氧化应激。体内海藻糖给药在不同的AD小鼠模型中均显示出一定的神经保护作用。
Resveratrol（3,5,4′-trihydroxy-trans-stilbene）是一种天然多酚分子，可作为ROS清除剂、铁螯合剂以及自噬和线粒体自噬诱导剂。它在AD的背景下显示出几种有益的效果。白藜芦醇通过促进线粒体自噬保护PC12细胞免受Aβ1-42刺激导致的死亡、氧化应激和线粒体损伤。APP/PS1小鼠长期口服白藜芦醇可改善记忆力和线粒体功能，激活SIRT1和AMPK通路并降低Aβ负荷。然而，这种分子有一个主要的临床缺点，因为它在代谢上不稳定，因此生物利用度很差。
Bexarotene是一种合成分子，用作维甲酸X受体激动剂。Bexarotene可增强Aβ清除率，改善APP/PS1小鼠的认知缺陷，并降低CSF中的Tau水平和轻度AD患者的记忆缺陷。最近Martín-Maestro等人证明Bexarotene刺激FADPS1（M146L）NSC中的自噬和PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬，从而消除功能失调的线粒体并恢复线粒体网络形态。
四羟基芪糖苷是从传统中草药何首乌中提取的，并被描述为在AD中具有神经保护作用。这种有益效果似乎是通过AMPK/PINK1/Parkin级联靶向自噬和线粒体自噬而产生的。
β-Asarone是Acorustatarinowii的主要药理学成分，可在体外激活自噬和线粒体自噬，并减轻Aβ1-42的细胞毒性。体内研究结果显示β-Asarone通过抑制APP/PS1小鼠的自噬并降低脑内Aβ1-42水平，对Aβ相关病理学产生有益作用。另一项研究更确切地表明β-Asarone通过促进线粒体自噬来改善注射Aβ1-42的大鼠的学习和记忆力。
褪黑素具有多种生理功能包括神经保护作用。最近研究发现在PS1小鼠中长期口服褪黑素通过改善线粒体结构、减少线粒体自噬蛋白（PINK1、Parkin、LC3-II/LC3-I）和线粒体囊泡的数量发挥神经保护作用。褪黑激素治疗还可延缓APP进展，改善空间学习和记忆缺陷。
亚精胺是一种小的天然有机分子，已知可通过上调自噬来延长酵母、苍蝇、线虫和小鼠的寿命。还可刺激人成纤维细胞中的PINK1/Parkin线粒体自噬通路。有趣的是，最近研究表明在表达人Aβ和Tau的线虫中，亚精胺以PINK1/Parkin通路依赖的方式延长寿命并防止记忆丧失。一项针对患有MCI的老年受试者的临床试验显示亚精胺可以改善海马依赖性记忆功能。
UMI-77是一种分子BH3模拟物，最近被鉴定为是一种靶向线粒体自噬受体MCL-1的线粒体自噬诱导剂。UMI-77使APP/PS1小鼠的线粒体形态正常化并诱导线粒体自噬，从而改善学习和记忆能，减少淀粉样蛋白病理学和神经炎症。
Kaempferol和Rhapontigenin是最近通过高通量机器学习筛选鉴定为线粒体自噬诱导剂的两种天然化合物，并在体外和体内进行了验证。这两种药物降低了AD细胞、蠕虫或小鼠模型中pTau、APPCTF和Aβ的水平。Kaempferol和Rhapontigenin在Tau和AβAD研究模型中可恢复记忆缺陷。这些有益效果是由于通过上调几种线粒体自噬因子和促进线粒体裂变来刺激线粒体自噬。在这两种化合物中Kaempferol可穿过血脑屏障（BBB），并可能降低患AD的风险。
二甲双胍（MET）是一种经过验证的抗高血糖药物，用于治疗2型糖尿病（T2DM）。MET通过在体内和人体中激活AMPK来促进线粒体自噬。MET在体外高糖培养的HT22细胞中以及糖尿病小鼠海马体内都能刺激pTau的自噬清除，从而挽救认知障碍。在AD临床前研究中，MET通过激活PP2A磷酸酶降低表达hTau的鼠原代神经元中的Tau磷酸化，并防止APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白斑形成、认知障碍和慢性神经炎症。在AD患者中进行的一项短期临床试验（8周）口服高浓度的MET，脑脊液中存在MET，并改善了执行功能、学习、记忆和注意力。一项名为二甲双胍预防AD痴呆的II/III期预防试验正在进行中，包括370名AD患者，每天接受2000毫克MET或安慰剂治疗2年。T2DM被认为是sAD的风险因素。有兴趣的是与未经治疗的T2DM患者相比，接受MET治疗的T2DM患者的痴呆风险较低。因此，一项荟萃分析还得出结论，MET治疗的糖尿病患者痴呆和认知障碍的发生率显著降低。
4.3 生活方式策略
体育锻炼（PE）已经在几种代谢或精神障碍的背景下使用，并且据报道在AD的背景下是有益的，尽管确切的机制仍然未知。在AD小鼠模型中，PE对突触可塑性改变、恢复神经保护因子水平、改善认知缺陷和减少Aβ产生具有有益作用。多项研究一致提出PE通过SIRT1/PINK1/Parkin信号通路发挥作用。更重要的是，在APP/PS1小鼠中，PE增加了线粒体自噬并改善了学习和记忆能力、Aβ负荷、突触活动以及线粒体结构和功能。热量限制（CR）是线粒体自噬的强激活剂。在AD小鼠模型中，CR上调SIRT1和NAD+水平，降低海马Aβ和Tau负荷和行为缺陷。
本文总结了将线粒体自噬障碍与AD发病机制之间联系的最新进展。尸检脑组织和衍生细胞的数据表明线粒体自噬障碍在sAD和FAD中都很常见。在临床前AD模型中的也证实了AD病理因素（Tau、Aβ、APPPCTFs、APOE4、PS1突变体）会损害功能失调的线粒体的降解。遗传学上通过在线粒体自噬缺陷不同阶段过表达该阶段对应的自噬相关蛋白可以明显挽救AD病理。这些一致的结果支持了这样一种观点：挽救AD中的线粒体自噬可能是一种有效的治疗策略。事实上，几种能够刺激线粒体自噬的分子已在临床前AD模型中显示出积极作用。其中一些药物（UA、NR、NMN、亚精胺和MET）也已在临床试验的不同阶段用于健康或AD患者。然而，仍然需要优化这些候选药物，特别是它们的生物利用度（例如生物降解、穿过BBB等），以及它们的药代动力学及与相关部位靶点的相互作用。根据线粒体级联假说，线粒体功能障碍是AD疾病的主要事件。因此，是否可以在健康或高危人群中刺激线粒体自噬以预防AD发展？单个线粒体自噬刺激分子是否足够有效？我们是否应该设想将线粒体自噬刺激药物与PE或CR生活方式的改变结合使用，或者与针对Aβ1-42或pTau的策略相结合？这些问题都值得未来去深思和探究。

 

END
精读文献请阅读原文：Mary A, Eysert F, Checler F, Chami M. Mitophagy in Alzheimer's disease: Molecular defects and therapeutic approaches. Mol Psychiatry. 2022 Jun 3. doi: 10.1038/s41380-022-01631-6. PMID: 35665766.                                    

 

 
 
 
 

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