JCO评论：循环肿瘤DNA：原发中枢神经系统淋巴瘤的新前沿？
2023-02-08 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，病灶多局限于脑、脊柱、CSF或眼部。PCNSL 的总发病率为每年0.4/10万，但在>70岁人群中则上升至每年4/10万。
原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，病灶多局限于脑、脊柱、CSF或眼部。PCNSL 的总发病率为每年0.4/10万，但在>70岁人群中则上升至每年4/10万。患者常表现为影响行为、人格和认知的亚急性神经功能缺损。MRI通常显示脑深部结构的孤立性 (60%-70%) 或多灶性病变，呈均匀增强及弥散加权成像限制异常。区分 PCNSL 与其他原发性脑恶性肿瘤或脱髓鞘过程（甚至于缺血性卒中）可能很困难。PCNSL 的诊断应基于组织学标准、额外的免疫组织化学检测（CD20、CD10、BCL6和MUM-1）并排除 CNS 以外的淋巴瘤。PCNSL 患者常通过细胞学和（或）流式细胞仪检查CSF有无异常细胞。PCNSL 大多数为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，与其他解剖部位的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者相比，PCNSL患者的预后较差，许多患者会在以甲氨蝶呤为基础的联合方案一线治疗后出现疾病复发。
JCO杂志去年底的一篇报道中， Mutter等利用CAPP-seq和Phased-seq二代测序平台检测 CNS 淋巴瘤患者血浆和 CSF 中的循环肿瘤DNA (ctDNA)。作者检测了67例 PCNSL 患者的65个肿瘤样本、119个血浆样本和29个CSF样本，结果大多数患者在诊断时 CSF（100%的患者）和血浆中均含有ctDNA（78%）。血浆ctDNA的发现特别令人鼓舞，因为以前的研究报道检测血浆中 ctDNA 的成功率低于CSF。本研究证实了ctDNA这种无创手段在识别和监测CNSL的可行性。
Mutter等还报道了与CS和血浆中ctDNA相关的临床变量，发现较大的肿瘤体积与较高的血浆ctDNA水平相关，脑室周围肿瘤位置与显著较高的CSF ctDNA浓度相关，但血浆ctDNA水平与PCNSL的两个关键预后标志物（患者年龄或体能状态）无相关性。此外使用皮质类固醇也不影响血浆ctDNA中位浓度。有趣的是，诊断时血浆ctDNA与早期进展和早期死亡的风险增加相关：82%的ctDNA阳性患者在治疗后第一年内进展，78%在2年内死亡；治疗前血浆ctDNA浓度是临床结局的独立预后因素 (PFS的HR=1.4; P=0.03。OS的HR=1.6；P=0.006)。
Mutter等还检测了28例接受一线治疗的患者的连续血浆，以评估血浆ctDNA作为标记物信息残留病的实用性，发现大多数一线治疗后血浆ctDNA阳性的患者发生疾病进展，而治疗后血浆中未检测到ctDNA的患者无病间期更长。总的来说，本研究证实了ctDNA作为一种无创性生物标志物的作用及其对CNSL患者个性化风险分层和治疗指导的潜在价值。
JCO近期发表了Christian Grommes教授的评论，他认为，往研究表明CSF中检测到MYD88 L265P 突变可能有助于 PCNSL 的诊断，但到目前为止，基因组标志物尚未纳入 PCNSL 的常规诊断，仅临床参数（主要是患者年龄和体能状态）可用于 PCNSL 临床试验的预测模型和风险分层。而在治疗后MRD监测方面，上述研究支持并扩展了早期报道，即在复发/难治性 PCNSL 患者中，CSF中ctDNA清除与更持久的治疗缓解相关。
那么将ctDNA检测应用于PCNSL患者的临床实践还有哪些工作要做？首先，该报告的结果仍需在更大患者人群中证实，最理想的是在异质性较低的患者队列中进行前瞻性研究，并建立上述研究与PCNSL中ctDNA分析的其他平台（例如临床研究）相关联的方法学基准。其次，使用同时采集的血浆和CSF样本确定血浆与CSF ctDNA分析的相对灵敏度和特异性非常重要。如果CSF采集在临床上可能不安全，例如患有后颅窝PCNSL或大型深部白质肿瘤发挥占位效应的患者，基于血液的诊断手段在临床环境中特别有用。最后，考虑（并缩短）基因组检测的周转时间也很重要，PCNSL 的治疗通常会在获得诊断性肿瘤活检结果和完成影像学分期后数小时内启动，而启动治疗的延迟可能导致临床结局较差。该研究为更广泛的PCNSL基因组谱分析打开大门，不仅可以改善这种侵袭性原发性脑恶性肿瘤的诊断和监测，还可以加速PCNSL新兴精准医学的发展。
参考文献
1.Christian Grommes.Circulating Tumor DNA in the Blood: A New Frontier in Primary CNS Lymphoma?J Clin Oncol . 2023 Jan 20;JCO2202605. doi: 10.1200/JCO.22.02605.
2. Jurik A Mutter,et al. Circulating tumor DNA profiling for detection, risk stratification, and classification of brain lymphomas.J Clin Oncol . 2022 Dec 21;JCO2200826. doi: 10.1200/JCO.22.00826.
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