第11届华氏巨球蛋白血症国际研讨会共识小组：WM的诊断和缓解标准

当前IWWM研讨会对IgM MGUS和WM的定义是否应保持不变?

专家小组重申了IWWM-2采用的诊断标准，包括区分 IgM MGUS 和 WM 的诊断标准。作为 IWWM-2 中规定的诊断标准的一部分，如果存在 IgM 单克隆蛋白，并且有明确证据表明淋巴浆细胞淋巴瘤累及BM，则认为符合 WM 的诊断标准，无论其总 IgM 浓度如何；如果患者有 IgM 单克隆丙种球蛋白病，但无淋巴瘤累及 BM 的形态学证据，则认为患者为IgM MGUS；如果没有 BM 浸润的形态学证据，克隆性 B 细胞疾病的流式细胞术或分子证据不足以诊断WM。IWWM-11 更新指南建议保持了 IWWM-2 共识小组的先前立场，即疾病定义不应使用实验室参数的任意值（如最低 IgM 水平或 BM 浸润）来诊断WM。IWWM-11 再次确认的建议与临床实践一致，因为 BM 受累<10%的初治患者可能出现症状性疾病并需要治疗，这可通过许多初治患者的临床试验来证明；其中许多患者的发病可归因于单克隆 IgM 蛋白，包括但不限于脱髓鞘性周围神经病变、冷球蛋白血症、冷凝集素血症、抗磷脂抗体综合征和高粘滞综合征。此外，在 BM 疾病负荷<10%的 WM 患者中也可发现归因于单克隆轻链的发病，如轻链沉积病和淀粉样变性。与这些建议一致，LPL（包括WM）的诊断标准最近在成熟淋巴肿瘤的 ICC 中进行了细化：“与IWWM诊断标准一致，骨髓中有异常淋巴浆细胞聚集体和克隆 B 细胞和浆细胞的患者可以诊断LPL，即使聚集体代表环钻活检<10%的细胞结构”。此外BM受累<10%的症状性患者已纳入许多临床试验中，表明其参与这些研究的症状状态。由于患者在 IgM <1000 mg/dL时可能有症状，总血清 IgM 水平的最小临界值并不适合WM 诊断标准，只要检测到单克隆 IgM 蛋白即可满足。重要的是，虽然 IgM 水平可用于追踪特定患者的 BM 疾病负荷，但在 WM 患者中，血清 IgM 水平与 BM 负荷的关系显示出很大的异质性。

重要的是要注意，患者可能满足 WM 的诊断标准而没有与其疾病相关的症状，这些患者称为“无症状性WM”，也被称为“冒烟型WM”。根据 IWWM-2 标准，无症状患者不符合开始治疗的标准，部分无症状 WM 患者可能长期不需要治疗。无症状 WM 患者的累积进展概率在1年时为6%、在3年时为39%、在5年时为59%、在10年时为65%。如果 WM 患者的特征可归因于肿瘤浸润，即全身症状、血细胞减少、中枢神经系统浸润（Bing Neel综合征）、器官肿大（淋巴结肿大、脾肿大、髓外肿块）、和/或可归因于 IgM 或轻链单克隆蛋白本身的症状（即高黏滞综合征、冷球蛋白血症、冷凝集素血症、轻链沉积病、淀粉样变性、IgM脱髓鞘性周围神经病变、IgM沉积病），则可以认为是症状性。部分患者具有归因于单克隆蛋白的临床特征，但不符合 WM 的诊断标准，这些患者构成了一个称为 IgM 相关疾病的独特临床组，对应于修订的 ICC 分类中具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGCS)。上述疾病标准见表1。

IgM MGUS是否应分为B细胞或浆细胞IgM MGUS？

专家小组确认了修订的 ICC 分类，它最近识别了 IgM MGUS 的两种亚型：浆细胞型 IgM MGUS (IgM MGUS-PC) 和IgM MGUS非特指型 (NOS) (IgM MGUS-NOS) 。IgM MGUS-PC是 MM 的前体，定义为显示克隆浆细胞但没有可检测的 B 细胞成分，伴野生型MYD88；还包括t(11；14)(q13；q32) 或其他 MM 典型细胞遗传学异常的患者。”IgM MGUS-NOS患者包括 MYD88 突变、可检测到单型或单克隆 B 细胞但无 LPL 诊断的异常淋巴浆细胞聚集的患者，以及无其他小 B 细胞肿瘤证据的患者。”常规荧光原位杂交 (FISH) 骨髓瘤检测和 MYD88 突变分析可为形态学和流式细胞术研究提供额外的支持，以明确 IgM MGUS 的亚型，与 WM 或其他 B 细胞肿瘤相比IgM MGUS患者更可能进展为MM。

存在克隆细胞B细胞或浆细胞是否会影响IgM MGUS的定义？

如上所述，在显示克隆浆细胞而无可检测的 B 细胞成分和 MYD88野生型的IgM MGUS患者中，应确定为浆细胞型 IgM MGUS (IgM MGUS-PC)。IgM MGUS-PC 是 IgM 多发性骨髓瘤的前体，并可能表现为典型 MM 的t(11;14)(q13;q32) 或其他细胞遗传学异常。具有单型或单克隆 B 细胞但无可诊断为 LPL的异常淋巴浆细胞聚集，以及无其他小 B 细胞肿瘤证据的患者应视为IgM MGUS-NOS。IgM MGUS-NOS 可能表现出 MYD88 突变，是 WM 和其他 B 细胞肿瘤的前体。缺乏单型 B 细胞和 MYD88 野生型但也缺乏单型 PC 的患者应视为IgM MGUS-NOS。IgM MGUS-PC 应仅在证实存在单型 PC 群时诊断。

存在突变MYD88是否会影响IgM MGUS的定义？

突变 MYD88 本身的检出不足以诊断WM。高达90%的 IgM MGUS 患者可能表达突变MYD88。如果患者出现 MYD88 突变，同时有可检测单型或单克隆 B 细胞，但没有诊断为 WM 的异常淋巴浆细胞聚集，且没有其他小 B 细胞肿瘤的证据，则应诊断为IgM MGUS-NOS。

是否应该采用基于IgM的简化缓解驱动标准来评估WM？

专家组确定使用 IgM 缓解作为VGPR、PR、MR和 SD 评估的分类缓解的“简化”标准是合理的，并且与标准 IWWM-6 缓解评估相当。为明确区分，建议将简化的 IWWM-6 标准称为 IWWM-11 WM 缓解标准。专家组重申，为了评估达到CR，需要确认基线时存在的 BM 正常和髓外疾病消退，以及通过血清免疫电泳 (SPEP)和免疫固定电泳确认无单克隆 IgM 蛋白，及证明 IgM 水平正常。CR 标准不需要再次确认无单克隆 IgM 蛋白和IgM 正常。SPEP证实不存在单克隆 IgM 蛋白和免疫固定电泳IgM 水平正常后，应在12周内进行 BM 活检和影像学检查，以支持达到CR。

目前使用的缓解标准是否应作为改良的仅IgM缓解评估的一部分？

专家组一致认为，目前适用的缓解标准可用作“简化”WM缓解评估的一部分。

除疾病进展外，是否需要确认任何缓解分类？

不需要再次确认CR、VGPR、PR、MR或SD。如果IgM结果支持PD，则必须通过背靠背测量重新确认。为了满足疾病进展的标准，要求连续两次（背靠背）测量的血清 IgM 水平相对于最低点升高 >25%，且血清 IgM 相对于最低点至少升高500 mg/dL。如果 IgM 测量符合 PD 标准，而后续测量不符合 PD 标准，则患者不符合 PD 标准，直至两次背靠背测量显示PD。通过影像学证明 PD 不需要重新确认。如果缓解结果不一致，即 IgM 测量显示缓解，但影像学显示 WM PD，则应视为PD。

MYD88突变患者是否应该采用分子学完全缓解分类？

目前达到 CR 的情况仍然很少。专家组认为，目前没有足够的数据将分子学缓解类别作为 WM 缓解标准的一部分。此外，虽然 MYD88 的定量评估是评估分子学缓解的潜在有用生物标志物，但这种测定对于 MYD88 野生型 WM 患者不可行。该小组鼓励研究者进行进一步研究，以阐明确定 WM 分子学缓解的方法以及分子学缓解对治疗结局的重要性。

其他问题

是否应将免疫固定电泳阳性与阴性作为WM中VGPR的单独缓解类别进行区分？

专家小组认为，目前数据不足以采用基于免疫固定电泳的 VGPR缓解亚分类。

作为任何缓解评估的一部分，如何评估髓外疾病？

高达20%的 WM 患者在诊断时存在髓外疾病，但复发时可能更常见，应进行重复影像学检查作为 CR 评估的一部分，基线时证实髓外疾病的患者以及怀疑新发髓外疾病也应重复影像学检查。对于定义髓外疾病，>1.5cm视为病理性淋巴结，任何轴>15 cm为脾肿大，或存在其他与 WM 相关的非淋巴结或脾髓外肿块。恢复正常为与符合修订的恶性淋巴瘤缓解标准的 WM 疾病相关的淋巴结完全消退或尺寸减小 (<1.5cm) 或脾脏尺寸减小 (< 15 cm)，或任何其他非淋巴结或脾脏髓外肿块完全消退。仅在符合 CR 定义须髓外疾病再评估。如果出现疑似进展，任何新病灶（任何轴>1.5 cm）或明确证据表明既往受累的髓外疾病部位的任何轴相对于其最低测量值增加 >50%至>1.5cm，则视为疾病进展。如果出现与转化相一致的新病灶，也视为疾病进展。

MRD在缓解评估中的作用

目前达到 CR 的情况仍然很少，专家组认为目前数据不足以将MRD纳入缓解评估。

游离轻链在WM缓解评估中的作用是什么，是否应将其纳入缓解标准中或仅用于淀粉样变性缓解评估？

目前没有足够的数据纳入游离轻链评估在 WM 缓解中的作用，但游离轻链评估对于确定 WM 相关淀粉样变性患者的治疗疗效至关重要。

IgM flare(燃瘤)和IgM反弹的标准

在 WM 中，治疗对血清 IgM 水平的相关影响（与基础肿瘤负荷无关）已得到公认。抗体治疗（如利妥昔单抗和奥法木单抗）可能发生 IgM 燃瘤，与其他药物同时给药可加重或减弱 IgM 燃瘤。IgM 燃瘤定义为疑似药物给药后总血清 IgM 水平升高超过25%。在评估缓解时，IgM燃瘤反应不应被视为进展事件。IgM 燃瘤可能持续数周至数月，如果发生疑似 IgM 燃瘤则患者应视为缓解无法评价。在临床管理需要澄清时，可以考虑 BM 活检和/或影像学来澄清是 IgM 燃瘤还是疾病进展。停止或暂停某些治疗（如BTK抑制剂）后可能发生 IgM 反弹，IgM 反弹定义为暂停 IgM 反弹相关的可疑治疗（如 BTK 抑制剂）后，总血清 IgM 水平增加超过25%；反弹可在重新开始治疗后消退。评估缓解时，在适当的临床背景下（例如与 IgM 反弹相关的药物停药后 IgM 突然增加，以及没有任何疾病进展的体征或症状），IgM反弹不应被计为进展事件。IgM 反弹可能持续数周，如果出现疑似 IgM 反弹，应将患者视为缓解不可评估；在临床管理需要澄清时，可以考虑 BM 活检和/或影像学来澄清 IgM 反弹与疾病进展。

BTK抑制剂停药后会出现戒断症状，如果在对疾病进展进行缓解评估时是否应考虑戒断症状

伊布替尼停药或暂停后，高达20%的 WM 患者可出现戒断症状，包括发热、身体疼痛、盗汗、关节痛、寒战、头痛和疲乏。而基线时可能不存在此类症状。在适当的临床背景下（伊布替尼和可能的其他 BTK 抑制剂暂停或停用时），不应将此类症状视为疾病进展。

IgM水平极低的患者如何疗效评估？

对于 IgM 水平超低（即<500 mg/dL）的患者，使用血清中的连续变化进行的反应评估可能不太可靠，而用于准确测定血清 IgM 的实验室灵敏度以及“正常”IgM可能使评估变得复杂。由于缺乏数据来指导该人群的 IgM 应答评估，因此需要进一步研究以确定更可靠的方法来评估疾病负荷的变化。

总结

IWWM-11的关键建议包括：i）重申 IWWM-2 共识小组的建议，即不应使用实验室参数的任意值（如最低 IgM 水平或 BM 浸润）来区分 WM 和IgM MGUS；ii）将 IgM MGUS 分为两个亚类，包括以克隆浆细胞和 MYD88 野生型 (IgM MGUS-PC) 为特征的亚型，以及存在可能携带 MYD88 突变的单型或单克隆 B 细胞 (IgM MGUS-NOS) 的亚型；iii）识别“简化”（新的IWWM-11）缓解标准，支持使用单独 IgM 用于确定PR和VGPR评估。还更新了与治疗和髓外疾病评估相关的疑似 IgM 燃瘤反应和 IgM 反弹的缓解确定指南，并纳入本报告中。

参考文献

Giampaolo Merlini,et al. Report of Consensus Panel 4 from the 11th International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia on Diagnostic and Response Criteria.Semin Hematol . 2023 Mar 29;S0037-1963(23)00022-7. doi: 10.1053/j.seminhematol.2023.03.002.