Cancer Res | 浙江大学高向伟团队发现YTHDF1是急性髓系白血病进展所必需的
2023-01-27 iNature iNature 发表于陕西省
N6-甲基腺苷( m6A )是mRNAs中最丰富的修饰，也是急性髓系白血病( AML )进展中的关键调节因子。
N6-甲基腺苷( m6A )是mRNAs中最丰富的修饰，也是急性髓系白血病( AML )进展中的关键调节因子。鉴定AML中m6A修饰的关键调控因子可以为AML生物学提供进一步的见解，为AML患者发现更有效的治疗策略。
2023年1月12日，浙江大学高向伟团队在Cancer Research 上在线发表题为“The RNA m6A reader YTHDF1 is required for acute myeloid leukemia progression”的研究论文，该研究在蛋白水平报道了m6A阅读器蛋白YTHDF1在人AML样本中的过表达，并在白血病干细胞( LSCs )中富集。虽然YTHDF1对于小鼠正常造血是不可缺少的，但是敲除YTHDF1减弱了原代人和小鼠AML细胞在体外和体内的自我更新、增殖和白血病能力。
机制上，YTHDF1以m6A依赖的方式促进cyclin E2的翻译。基于结构的虚拟筛选FDA批准的药物发现替加色罗是潜在的YTHDF1抑制剂。替加色罗阻断YTHDF1与m6A修饰的mRNA直接结合，抑制YTHDF1调控的cyclin E2翻译。此外，替加色罗降低了患者来源的AML细胞在体外的活力，并延长了患者来源的异种移植模型中的存活时间。总之，该研究将YTHDF1定义为通过调节m6A修饰的mRNA的表达来调节AML进展的一个整体调节因子，这可能作为AML的潜在治疗靶点。
急性髓系白血病( AML )是一种以未成熟髓系细胞分化受损和增殖失控为特征的异质性血液系统恶性肿瘤。作为成人中最常见的急性白血病形式，AML占全球每年白血病死亡人数的首位。在现有的治疗手段下，只有不到30 %的AML患者能存活5年以上。人类AML治疗迫切需要更有效的靶向治疗，这有赖于更好地了解AML发病机制的分子机制。
尽管细胞遗传学异常，如平衡易位和染色体获得或丢失，在AML的发生发展中起着不可或缺的作用，但越来越多的证据强调了失调的表观遗传过程在AML发病机制中的重要作用。参与DNA修饰或组蛋白修饰的基因，如DNMT3A、KMT2A和TET2，在AML中表现出反复的体细胞改变或表达改变。这些表观遗传学改变在不改变DNA编码序列的情况下诱导基因表达失调，导致AML的发生发展。靶向表观遗传修饰的特异性抑制剂已显示出对AML具有良好的治疗潜力。然而，AML中表观遗传失调比预期更常见，额外的表观遗传改变仍有待阐明。
m6A的形成由RNA甲基转移酶复合体METTL3 / METTL14 / WTAP催化，而去甲基化则由ALKBH5或FTO介导。YTH结构域家族蛋白作为m6A的"阅读器"蛋白，调节多种RNA代谢，包括mRNA剪接、降解和翻译。m6A RNA修饰是造血细胞发育所必需的，其失调导致恶性肿瘤的发生。去甲基化酶FTO和ALKBH5在AML的致瘤性中发挥致癌作用。
AML患者来源的CD34 +细胞和CD34 -细胞中YTHDF1蛋白水平（图源自Cancer Research ）
甲基转移酶复合体的两个组分METTL3和METTL14也被报道促进AML的发病。此外，m6A阅读器蛋白还调节造血和AML进展。核内m6A阅读器YTHDC1对正常和恶性造血至关重要，YTHDC1 / m6A / MCM4 / DNA复制轴在白血病发生中起关键作用。甲基化m RNA的命运受阅读器蛋白的调控，因此充分解析m6A阅读器蛋白的功能将有助于阐明m6A在AML中的复杂性。
在该研究中，研究人员证明了YTHDF1在AML发生和维持中的重要作用。并证实了FDA批准的治疗便秘型肠易激综合征的药物替加色罗可作为YTHDF1在AML中的抑制剂。
参考信息：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4249
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