指南共识 | 中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南

2021-10-15 “神经时讯”公众号 “神经时讯”公众号

近年来国际上对于中晚期PD的治疗和管理有了更多新的循证医学证据。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组和中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组组织有关专家,在循证医学原则指导下,就国

帕金森病(PD)是一种常见的中枢神经系统变性疾病,随着疾病进展至中晚期后,PD并发症的出现使其治疗变得非常困难。近年来国际上对于中晚期PD的治疗和管理有了更多新的循证医学证据。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组和中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组组织有关专家,在循证医学原则指导下,就国内针对中晚期PD运动症状的现有干预措施研究进行总结,经多次讨论形成此指南,以更好地指导我国中晚期PD治疗的临床实践。

01 运动并发症的治疗

运动并发症是中晚期PD的常见症状,包括症状波动、异动症等,其发病与疾病进展和口服左旋多巴所致的脉冲性刺激有关。临床上尚缺乏具有循证医学证据的延缓或改善PD疾病进展作用的药物,目前治疗和预防策略主要是减少这种间歇性脉冲式多巴胺能刺激作用,给予持续性多巴胺能刺激。由于增加左旋多巴的口服剂量常常会增加异动症发生的风险,对于同时存在症状波动和异动症的患者,治疗往往较为棘手。

1 症状波动

主要包括:(1)疗效减退或剂末恶化;(2)开-关现象;(3)不可预测的“关”期;(4)无“开”期;(5)“开”期延迟。

推荐意见:

对于出现剂末恶化的患者,可先尝试调整饮食以及给药方式,包括饮食重新分配和限制蛋白质摄入(C级推荐)、根除幽门螺杆菌治疗(B级推荐)、减少每次服药剂量并增加服药次数。

如果调整药物用药方式和时间不足以有效改善剂末恶化,可考虑更换左旋多巴长效制剂,包括左旋多巴/卡比多巴控释片(B级推荐)和左旋多巴/卡比多巴缓释胶囊(A级推荐)。

如上述调整无效,或无法获得左旋多巴长效制剂,可选择添加额外药物,包括DAs(普拉克索缓释片及速释片、罗匹尼罗普通片及缓释片、罗替伐汀透皮贴剂、注射阿扑吗啡及阿扑吗啡舌下含片均为A级推荐)、MAO-B抑制剂(雷沙吉兰A级推荐、司来吉兰B级推荐,沙芬酰胺及唑尼沙胺均为A级推荐)、COMT抑制剂(恩他卡朋、奥匹卡朋A级推荐,托卡朋不推荐使用)、腺苷A2A拮抗剂(伊曲茶碱A级推荐)以及金刚烷胺(D级推荐)。

需注意的是上述部分药物有可能增加异动症的风险。另外,应注意DAs相关的不良反应,老年患者应谨慎使用;对于“开-关”现象的治疗可考虑使用长效DAs、皮下注射阿扑吗啡和左旋多巴凝胶;对于不可预测的“关”期、无“开”反应或“开”期延迟,除上述策略外,可以考虑增加一种按需补救策略,包括皮下注射阿扑吗啡、舌下含服阿扑吗啡、吸入左旋多巴制剂(A级推荐)。对于最优药物治疗仍无法改善症状波动或者疗效不满意时,可考虑DBS手术治疗(A级推荐)。

2 异动症

异动症常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作,可累及头面部、四肢、躯干。根据异动症发生时相与左旋多巴给药的关系,可分为剂峰异动症、双相异动症、“关”期肌张力障碍。

推荐意见:

在改善患者“关”期时,注意不能增加令人困扰的异动症。对于轻度的异动症,如不影响患者日常生活,不需要积极治疗。对于令人困扰的异动症,需调整药物改善患者生存质量。

可先尝试减少多巴胺能药物的剂量,如果患者不能耐受剂量下调所致的运动症状控制不佳,则可适当增加左旋多巴服用次数、加用金刚烷胺治疗(A级推荐)或添加普拉克索(B级推荐);如疗效不佳或不能耐受金刚烷胺的不良反应,可考虑加用氯氮平(A级推荐),但需注意粒细胞缺乏等不良反应。

除上述策略外,可考虑使用左旋多巴/卡比多巴肠凝胶按需补给(A级推荐)。左乙拉西坦治疗异动症疗效不确定(D级推荐)。在最佳药物治疗下效果不满意时可考虑DBS手术(A级推荐)治疗。

02 左旋多巴抵抗症状的治疗

随着PD疾病进展,病变开始累及多巴胺能系统以外的结构,包括脑干和大脑皮质,因此患者在进展期可出现对左旋多巴治疗效果不佳的运动症状,称为左旋多巴治疗抵抗症状。

1 步态与平衡障碍

由于涉及非多巴胺能通路,步态和平衡功能障碍的治疗非常具有挑战性,即使多巴胺能药物已调整至最佳,仍有相当部分患者不能改善相关症状。目前可选策略包括作用于多巴胺能以外递质通路的药物治疗及康复、手术治疗等。

(1)冻结步态(FOG)

推荐意见:

针对FOG的治疗首先应评估患者在当前治疗下出现FOG的时间,并且确定患者FOG的具体类型。

对于多巴胺能反应性FOG应首先尝试增加左旋多巴药物剂量(左旋多巴及左旋多巴/卡比多巴凝胶均为B级推荐),若不能耐受或疗效不满意可考虑增加其他多巴胺能药物,如DAs(罗替高汀头皮贴剂、普拉克索均为C级推荐)、MAO-B抑制剂等(雷沙吉兰B级推荐,司来吉兰C级推荐)。

若患者主要在“关”期时出现,可通过尽量减轻症状波动的策略来缓解FOG(如考虑缩短给药间隔等);若患者在夜间出现FOG,则可通过睡前给予缓释剂型减少夜间“关”期时间达到缓解FOG目的。

非多巴胺能药物可能改善多巴胺抵抗型FOG,如胆碱酯酶抑制剂(加兰他敏C级推荐,利伐斯的明B级推荐)、抗抑郁药物(SSRIs和SNRIs均为C级推荐)、哌甲酯(B级推荐)、屈昔多巴和恩他卡朋联合使用(多巴胺抵抗型FOG)(C级推荐)、伊曲茶碱(C级推荐)以及金刚烷胺(D级推荐)。

但需注意的是多巴胺能抵抗型FOG并不是完全对多巴胺能药物无效,对于此类FOG的治疗应在最佳多巴胺能治疗下再考虑加用其他非多巴胺能药治疗。多巴胺诱发型FOG的治疗应减少多巴胺能药物使用,由于DAs可能导致FOG,因此在治疗时应首先减少DAs用药,然后再考虑减少左旋多巴制剂的使用。另外STN-DBS(B级推荐)可通过减少多巴胺能药物使用从而缓解多巴胺能诱发的FOG。无创神经调控技术如rTMS(B级推荐)和tDCS(B级推荐)也可能改善FOG。另外,可根据实际情况选择物理治疗(B级推荐)改善FOG。

(2)其他步态和平衡障碍治疗

推荐意见:

其他步态和平衡障碍可能由多巴胺能系统外受累所致,因此在大剂量多巴胺能药物仍不能改善时,可考虑加用其他药物,如胆碱酯酶抑制剂(多奈哌济、利伐斯的明均为B级推荐)和肾上腺素能药物(STN-DBS后,哌甲酯B级推荐)以及伊曲茶碱(C级推荐)等。但是药物治疗往往对步态和平衡障碍疗效不佳,一些物理康复治疗(B级推荐)也可能是改善步态和平衡障碍的有效手段。若在上述最佳治疗仍不能达到满意效果,经充分评估后可考虑手术治疗(双侧STN-DBS、GPI-DBS为B级推荐,PPN-DBS为C级推荐)。同时可考虑联合使用体外调控技术与物理治疗进行治疗。

2 姿势异常

晚期PD患者可能出现严重的中轴姿势异常,包括:驼背、躯干前屈症、比萨综合征、颈椎前屈等。对左旋多巴反应不佳的姿势异常可考虑通过物理治疗(B级推荐,2级证据)和矫形器辅助治疗改善症状,如下坡步行训练能使PD患者维持正常胸廓姿势。肌肉注射肉毒毒素或利多卡因、STN-DBS可能对部分躯干前屈的患者有效,但目前研究均为病例报道和小样本开放试验,证据有限。

3 言语和吞咽障碍

随症状加重,言语和吞咽障碍在中晚期PD患者中更为明显,目前尚无有效的治疗药物,可采取针对言语功能和吞咽功能的康复治疗改善症状,如励-协夫曼言语治疗(B级推荐,3级证据)、大声朗读和唱歌可能有效。另外,吞咽功能训练和视频辅助吞咽功能训练等可改善PD患者吞咽功能,并且研究发现视频辅助吞咽功能训练较传统吞咽功能训练更为有效。

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