Nature：AI优化临床研究的纳入和排除标准

一种名为Trial Pathfinder的人工智能工具可以使用癌症患者的医疗保健数据进行临床试验模拟，并可以学习如何优化纳入试验的合格标准，同时保持患者的安全。临床试验是决定新疗法是否安全有效的主要方法。试验的成功取决于符合资格标准的个人的代表性样本的及时登记。然而，招募足够多的人来对一项试验结果得出具有统计学意义的结论可能是个问题。斯坦福大学Ruishan Liu等人在《自然》杂志上撰文，提出了一种软件工具，通过从癌症患者的真实临床数据中学习，提供了一种数据驱动的方式来优化适格标准的包容性和安全性。

大多数试验使用的资格标准将参与者限制在低风险人群，如健康或年轻人，并排除孕妇、老年人或有其他疾病(共病)的条件以外的条件。排除主要是从样本中去除身体脆弱的人，或谁可能有弱免疫系统或低耐受性药物毒性。这些个体的这些特征可能会损害研究样本的一致性，并提供混淆数据。然而，这种方法阻碍了一些可能从试验治疗中获益的人的纳入。此外，排除可能导致参与者数量的不足，从而可能推迟试验，因为试验对排除的子组的推广有限而危及试验，或者因为没有招募到足够的参与者而导致试验终止。

研究人员越来越认识到临床试验的合格标准应该简化，减少限制，比目前的情况更合理。然而，制定有临床意义的合格标准是一个挑战，因为缺乏可在做出这些决定时容易使用的循证方法。设置合格标准的传统方法在很大程度上依赖于对过去试验的标准的重用或试验设计者的任意决定。

电子健康记录(EHRs)的广泛采用使得人们的临床数据比以前更大规模地可用。今年发表的一项研究使用EHR数据来评估资格标准的修改如何能扩大参与试验的人群，从而提高临床试验的统计效力。然而，目前还缺乏一种可使用EHR数据模拟临床试验来系统评价合格标准的软件工具。Liu和他的同事们通过开发一个开源的人工智能(AI)工具来解决这一问题，他们称之为“Trial Pathfinder”。该工具可以使用EHR数据来比较接受或未接受特定药物治疗的个体的生存结果。这样的试验模拟可用于评估原始临床试验中包含或省略合格标准的效果。这为了解如何通过评估治疗的有效性以及试验包容性、参与者安全性之间的权衡来优化合格标准提供了一种方法。

评估临床试验的设计。资格标准减少了潜在试验参与者的数量，并且并不总是使用数据驱动的方法进行选择。Liu等人提出了一种人工智能工具，用于评估已批准的癌症治疗的临床试验的合格标准。该工具使用一个模拟临床试验的患者记录数据库，比较接受和未接受某一特定临床试验相关治疗的患者的结果，并评估原始试验中使用的每个合格标准的效果。a，该工具计算了每个标准如何影响患者的总生存期，用一个称为风险比(HR)的度量表示，这表明一个结果的定量风险。如果标准纳入提高了人力资源，那么删除该标准将是有益的。b，每个资格标准对潜在参与者的数量的影响也被评估。这些来自作者研究的例子显示了在试验模拟中包括某些资格标准的后果。一些标准(组织学，非鳞状;和组织学，鳞状)减少潜在参与者的数量，并有最小的有害影响的HR。其他标准(表明一个人正常工作能力的量表，称为ECOG;使用一种叫做EGFR抑制剂的疗法;或EGFR基因突变)降低了潜在参与者，并提高了一些试验的HR。谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平对受试者和心率的影响最小。

a, Trial Pathfinder将真实数据集和目标试验协议(治疗和合格标准)作为输入。它以编程方式编码资格标准，并使用倾向评分加权执行试验模拟。然后对模拟治疗组进行生存分析，并报告符合条件的患者数量和由此产生的风险比。b，将自动标准的重要性分析与Shapley值相结合，Trial Pathfinder对单个标准进行评估，并得出一组数据驱动的标准，在不减少效应量的情况下扩大合格患者的池。这可以指导试验的设计。间变性淋巴瘤激酶ALK;东方肿瘤合作小组;人力资源风险比;IPTW，处理加权的逆概率;PDL1，程序性死亡配体1;RWD,真实的数据。

作者的研究使用了Flatiron Health EHR派生的数据库，其中包括来自美国约280家癌症诊所的61,094名晚期非小细胞肺癌患者的数据。Liu和他的同事们集中研究了十项临床试验，这些试验都是用于治疗这种癌症的药物。Trial Pathfinder通过在这个真实世界的数据集中识别符合原始试验中使用的合格标准的人来模拟这些试验。根据他们的治疗信息，这些符合条件的患者被分配到模拟治疗组(例如，接受临床试验中免疫疗法测试的患者)或对照组(例如，接受特定标准化疗药物的患者)。在每一项试验中，Flatiron数据库中至少有250人符合最初临床试验的治疗组或对照组的合格标准和药物治疗。

Trial Pathfinder通过计算一个称为总生存风险比的值来比较治疗和控制人群。这提供了对治疗兴趣是否影响治疗组个体在研究时间框架(在本例中，治疗开始后27个月)中存活的概率的评估。危害比越低，治疗的效益就越大。

在现实世界的数据中，由于医生或患者对疾病严重程度、预后和预期治疗效果的判断可能会产生偏差，导致患者如何分配治疗(例如，那些病情更严重的患者通常接受药物A而不是药物B)。在临床试验中，随机化是解决治疗选择偏差的常用方法。对于这些真实世界的数据，治疗已经被指定，因此不能应用随机化。为了解决这个问题，Liu和他的同事们使用了一种叫做治疗加权逆概率的技术来产生治疗效果的不太偏倚的估计。

然后，该工具运行试验模拟的变量，其中不再包含一些原始的合格标准，并计算风险比。一个名为Shapley值的人工智能度量度量了包含每个标准对危险比的影响的加权平均值，这个值被用来确定使用特定合格标准对包容性和安全性的影响。

使用这种数据驱动的方法来选择原始合格标准中的一个较小子集，将使该数据库中的合格人群平均从1553人增加到3209人，同时实现较低的总体生存风险比。例如，研究结果表明，更多的女性和老年人可能被纳入试验。Liu等人将进一步的试验与原来的10个试验进行了比较，研究了同一类别的治疗方法。他们发现，如果对合格标准进行标准化，使之与那些已经成功招募并使用了更宽松的实验室阈值(例如血红蛋白等分子的血液水平)的试验相一致，那么总的来说，这将增强试验的多样性。

Liu和他的同事使用了一些互补分析来评估Trial Pathfinder的稳健性。如果他们使用不同的临床试验模拟终点—无进展生存期(个体肿瘤不生长)，他们的发现仍然是一致的。在分析其他类型癌症的试验时，如结肠直肠癌、晚期黑色素瘤和转移性乳腺癌，也可以确定对试验没有好处的限制性标准。Trial Pathfinder工具提供了一个估计，有资格参加试验的其他类型癌症的人群平均可增加53%，同时实现较低的总体生存风险比，通过有较宽松的资格标准。

作者分析了来自另外22个癌症治疗试验的毒性随访和评估信息。尽管在这些试验中使用的资格标准存在差异，但作者的工作表明，在不增加对参与者的毒性风险的情况下，考虑改变一些常用的基于实验室测试的资格标准和放松资格阈值是有前途的和可行的。通过监测合格标准的差异，发现一些标准的遗漏与由于不良事件而从这些试验中退出治疗的数量变化最小或没有变化有关，这证明了这一点。

通过使用来自现实世界的回顾性数据，Trial Pathfinder能够对放宽特定的合格标准对治疗效果和合格人群规模的影响进行可扩展的评估。这提供了可操作的指导，可以用来作出改善，有临床的理由。此外，Liu及其同事的工作将鼓励研究人员在努力提高试验人群的多样性和为参与者维护保障时，采用电子病历数据和数据驱动算法。

这项研究强调了在临床试验合格标准的循证精确设计方面正在取得的进展。它可能会激发人工智能驱动的最佳参与者选择，用于癌症以外的疾病的临床试验。然而，要实现这一目标，就需要克服电子病历数据质量方面的限制。这些问题包括由于评估和记录结果的方法不同而导致数据复杂而产生的问题(例如，使用实验室测试与调查表比较，或是否有测试可定量衡量临床改善情况)。另一个问题是缺乏获得完整临床试验方案的途径，这些方案通常被视为机密的商业秘密。Flatiron数据库是经过精心管理和统一编码的，而来自其他EHR系统的数据通常更加多变，具有不同级别的完整性和准确性，并且可能受所使用的数据编码实践的特性影响。

采用全球开放科学联盟OHDSI(观察性健康数据科学与信息学)推荐的临床数据标准化最佳实践，Trial Pathfinder可能会受益。这可以通过Trial Pathfinder使用广泛采用的OMOP(观察性医疗成果伙伴关系)公共数据模型标准化方法来实现，这将提高其与大量不同类型的电子病历数据的互操作性。医疗政策制定者应该考虑Trial Pathfinder等人工智能工具提供的机会。也许他们可以制定政策，鼓励临床试验发起者分享他们的完整试验方案，并改善完整方案与在公共资料库(如clinicaltrials.gov)上可用的浓缩临床试验摘要之间的一致性。

原文出处

Liu, R., Rizzo, S., Whipple, S. et al. Evaluating eligibility criteria of oncology trials using real-world data and AI. Nature 592, 629–633 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03430-5