【会议撷萃】窦晓光教授：治疗目标决定HBV感染者抗病毒治疗时机

编者按

由中华医学会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合主办的“第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”于2023年12月22 - 24日在四川成都隆重召开。来自中国医科大学附属盛京医院的窦晓光教授在大会上进行了“治疗目标决定HBV感染者抗病毒治疗时机”的主题报告，肝霖君与大家分享相关内容。

01 治疗目标决定患者抗病毒治疗时机

对于感染性疾病，满足只要病原体阳性就治疗的条件：首先是疾病因素，包括传染性强，公共危害大，病死率高，慢性进展性疾病或者不良结局；药物因素包括需能够直接抑制或清除病原体，疗效高，疗程短，安全性好，药物可及和价格合理。

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的慢性进展性疾病，但没有实现treat-all的原因在于一是疾病因素公共危害性减小，可通过疫苗/母婴阻断降低传染性，属于慢性进展性疾病，可导致严重不良结局如肝硬化、肝衰竭及肝癌。二是药物因素，虽然目前口服的核苷类（NAs）药物方便可及、价格合理，但不能在短期内彻底清除病毒，抗病毒治疗疗效不理想，长期用药，对于特殊人群存在安全性问题，而新药研发仍在不断探索中。

AASLD乙肝指南指出治疗首要目标是通过持续抑制病毒防止疾病进展，预防肝硬化、肝癌和死亡的发生。其次是ALT正常，HBeAg清除或血清学转换，HBsAg清除或血清学转换，肝组织学改善。故降低HBV相关肝癌发生也是慢乙肝治疗的重要目标。乙肝治疗基本目标是实现HBV DNA阴转，肝功能正常，然后是追求临床治愈实现HBsAg清除，进一步达到彻底治愈，清除肝组织中cccDNA和整合DNA。终极目标是逆转肝硬化，降低肝癌的发生，达到疾病治愈。因此，乙肝治疗目标为从病毒阴转到临床治愈再到疾病治愈。

治疗目标决定抗病毒治疗人群，第一降低传染性，孕妇尤其是高病毒载量孕妇孕期需要抗病毒治疗；第二阻止疾病进展，慢乙肝活动期和肝硬化患者必须治疗；第三降低肝癌发生，年龄> 30岁，或肝硬化/肝癌家族史，或合并代谢相关疾病均应治疗；最后预防乙肝再激活，靶免治疗患者、肿瘤患者和合并HIV/HCV患者也需要积极治疗。

02 关注HBV相关肝癌的高风险人群

2022年版我国慢乙肝防治指南更新亮点：扩大抗病毒治疗人群。“有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史”和“年龄> 30岁”分别为两个独立危险因素。乙型肝炎肝硬化患者只要HBsAg阳性均建议抗病毒治疗。对于有疾病进展风险的患者建议抗病毒治疗。

HBV相关肝癌的高危因素，其中可以被抗病毒治疗控制的因素主要有高HBV DNA水平，肝硬化和高HBsAg水平等。

我国肝癌患者术后总体生存率低，主要原因是由HBV引起的相关肝癌复发率高。

HBV相关肝癌复发的危险因素，主要宿主因素包括年龄大于40岁，男性，酗酒，基线高甲胎蛋白（AFP）水平，肝硬化伴结节，主要病毒学因素包括高病毒载量、肝内cccDNA存在，早期未抗病毒治疗等，其中cccDNA整合是复发的重要因素。

肝硬化患者发生肝癌的风险较高，美国一项研究表明HBV DNA阴性代偿期肝硬化患者经抗病毒治疗后肝癌显著降低，该研究纳入HBV DNA阴性的代偿期肝硬化患者，中位随访8.5年，治疗组肝癌发生率显著低于未治疗组（32% vs 51%，p < 0.001）。肝硬化患者更应该积极接受抗病毒治疗。

因此，治疗目标决定抗病毒治疗时机，抗病毒治疗可以明显降低HBV相关肝癌发生，特别是肝硬化患者。HBV DNA < 20 IU/mL+ HBsAg低水平可进一步降低肝癌。HBV DNA阴性的肝硬化患者也可以从抗病毒治疗中获益，HBV DNA阴性代偿期肝硬化患者必须抗病毒治疗。

由窦晓光教授牵头的全国前瞻性多中心临床研究“终结”计划正式启动，目的在于评价聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗对于预防HBV相关肝癌高风险患者肝癌发生，以及肝癌根治术后患者肝癌复发的有效性和安全性，为临床实践提供依据。

03 Treat-all 从HBeAg阴性患者开始

HBeAg阴性“不确定期”患者的肝活检结果显示肝脏炎症/纤维化比例高达51% - 74%。所以HBeAg阴性患者只要HBV DNA阳性都应该抗病毒治疗，降低其肝纤维化/炎症比例。

由窦晓光教授牵头的非干预、多中心临床研究“破冰”项目，入组初治HBsAg阳性、HBV DNA阳性、ALT正常的HBeAg阴性慢乙肝患者，分为PEG IFNα治疗组和NAs对照组。目前共120例完成PEG IFNα治疗，大多数患者为男性（60%），平均年龄40岁左右。

患者基线特征，中位HBV DNA水平为687 IU/mL，中位HBsAg水平为297.91 IU/mL。

“破冰”计划阶段性数据显示：PEG IFNα平均治疗12个月，HBV DNA阴转率达92.5%，HBsAg清除率为35.8%。HBsAg ≤ 1 IU/mL且HBsAb阳性的达到53.3%。

PEG IFNα初治患者达到临床治愈所需的疗程较短，短疗程（6 - 9个月）临床治愈的患者基线HBV DNA水平更低、HBsAg水平更低。

因此，HBeAg阴性HBV感染者只要HBV DNA阳性均应抗病毒治疗，平均临床治愈率可达35.8%。基线HBsAg和HBV DNA水平越低，临床治愈率越高。

相信未来指南的修订对于HBeAg阴性慢乙肝，不再关注年龄或ALT，只要病毒阳性都应该立即治疗。因为这部分患者相对疾病的晚期，平均年龄40岁，HBV DNA低水平，肝活检炎症和/或纤维化异常达51% - 74%，疾病进展风险高，最后抗病毒治疗疗效好。

04 总 结

抗病毒治疗原则 

• 指南制定：不断更新来满足临床需求

• 临床方案：以指南为基础，个体化治疗

• 治疗人群：全面评估，利大于弊

持续开展临床研究为指南更新提供更多询证医学证据

抗病毒治疗时机 

• 立即治疗 （疾病进展风险高）

肝硬化和肝衰竭

HBeAg阴性CHB

HCC根治术后患者

• 随时治疗

HBeAg阳性CHB

ALT正常感染者

• 随时治疗 

真正免疫耐受期