细数免疫治疗的“直系及旁系亲属们”
2018-12-03 佚名 莲和医疗
免疫治疗已被证明在多种癌症中发挥重要的抗肿瘤效应，尽管CTLA4和PD-L1/PD-1抗体已在临床试验中取得成功，但仅有小部分患者表现持久性的临床应答，表明现阶段对于癌症免疫仍然需要更为广泛的认识。
一、直系亲属
对于免疫治疗来讲，PD-L1、MSI、TMB应该是最主流的生物标记物，有大量的临床试验已经证实，与免疫治疗临床获益评价最为密切，相较其他陆续出现但尚未获得大规模临床验证的分子标记物，这三个应该属于传统意义上的“直系亲属”。首先，简单回顾下三个“直系亲属”的作用机制及临床指导价值。
1.PD-L1表达
PD-L1（程序性死亡配体1）是最重要的免疫检查点蛋白之一，可在多种细胞表面表达，包括肿瘤细胞。PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。肿瘤细胞通过表达PD-L1连接到T细胞的PD-1蛋白上，启动免疫逃逸机制。当肿瘤细胞表面的PD-L1与PD-1连接以后，T细胞就不能发现肿瘤并向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。PD-1/PD-L1抗体的作用机制即是通过阻止配体受体之间的结合，保证T细胞正常发挥抗肿瘤作用。
目前，临床上主要是通过IHC方法进行PD-L1表达检测，PD-L1高表达患者使用PD-1/PD-L1抗体类药物响应率更高。对于PD-L1的表达水平对临床获益的指导在不同癌种中有不同的评价标准，但尚未达成完全一致，如在肺癌中：
◆ CheckMate 057研究的非鳞NSCLC患者中，nivolumab治疗组优于多西他赛治疗组的OS获益几乎全部都由肿瘤细胞PD-L1＞10%患者所贡献。
目前PD-L1检测仍然存在一些问题：
◆检测技术方面，如不同的检测抗体以及不同的阈值问题；
◆生物学方面，如肿瘤内和肿瘤间异质性；
◆组织来源方面，如存档标本与新鲜标本，原发灶与转移灶等等。
2.MSI
微卫星 (Microsatellite) 是遍布于人类基因组中的短串联重复序列， 有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复，重复次数 10-50 次。MSI，是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的DNA重复序列长度改变的现象，常由错配修复(MMR)功能缺陷引起。
2017 年，FDA 批准 Keytuda 用于治疗 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者。这是首款不依照肿瘤来源，而是依照分子标记物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。临床试验中 86 例具有 MSI-H 特征的实体瘤患者，客观缓解率高达 54%，疾病控制率达 72%。
目前对于MSI的检测多数是采用金标准多重荧光PCR-毛细管电泳法进行检测，检测位点基本均包含NIH建议的单核苷酸位点，不过该类方法依然存在以下几个方面的不足：
◆需要耗费一定的时间和人力；
◆试验中所选微卫星位点数量有限，存在组织特异性，无法准确在多种肿瘤中检测MSI状态。
基于NGS的大规模应用，现在已有基于NGS对MSI检测的方法和软件。该类检测方法利用测序数据，从MSI的表型特征及产生机制层面，对样本的MSI状态作出全面评估。
3.TMB
肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB），是一种可定量的生物标志物，用来反映肿瘤细胞中所含有的突变数目，通常用肿瘤细胞基因组编码区的每百万碱基突变数来衡量，表示为：X mut/MB。
目前市面上，几乎每家基因检测公司都有相应的检测panel产品可提供TMB检测，但实际上TMB对panel本身的设计是有一定要求，并不是所有大panel都适合做TMB。Panel中选择的基因与肿瘤的关联性，基因的数量，覆盖的基因区域等都对TMB有着重要的影响。一般建议panel的编码区域要≥1.0Mb。
2017年， 新英格兰医学杂志上的一篇文章绘制了27种肿瘤的中位TMB与免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）之间的线性图，发现TMB与ORR存在显着的相关性（P<0.001），相关系数为0.74，表明：TMB越高的肿瘤从PD-1/PD-L1抗体治疗中的获益越显着。而基于大量的循证医学证据，今年刚刚推出的非小细胞肺癌NCCN指南中，TMB赫然在列，成为非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的推荐检测指标。
当前，TMB的检测主要是用组织样本，文献报道也多数为FFPE样本。随着技术的发展，尤其是临床组织难以获取的情况下，用外周血的ctDNA样本也是可以的，但是二者之间的TMB-H cutoff 值不太一样。目前还是组织为主，血液为辅，数据报道显示，组织TMB-H一般≥20，血液TMB-H一般≥16。
二、旁系亲属
针对免疫治疗，除了目前在临床上得到认可的上述3种分子标记物外，不断有新的分子标记物逐渐涌现，但多数是针对特定癌种的报道，尚未得到大规模临床试验的验证，接下来，了解下这些新近出现的“旁系亲属”。
1.Driver mutation
基因层面研究显示，某些基因的突变可能与免疫治疗的应答有关。
2.TILS（肿瘤浸润淋巴细胞）
已有相关报道，免疫治疗的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，若是肿瘤中无肿瘤浸润T细胞，PD-1药物将毫无用武之地。所以，肿瘤组织中有丰富的T细胞，那它对免疫疗法的响应较高。
Neo-antigens（肿瘤新生抗原）
新生抗原是肿瘤细胞内因突变而产生的肿瘤特异性抗原，只在肿瘤细胞中表达，是T细胞识别癌细胞的的理想靶点，可激发强烈的抗肿瘤免疫反应。
肿瘤携带的突变到新生抗原在细胞内部会经过很复杂的过程（从DNA→RNA→蛋白翻译→蛋白降解→TAP转运→抗原呈递→膜上表达→MHC识别等），而肽段与MHC的识别仅仅是其中一个步骤。因此需要综合考虑表达、克隆、MHC的亲和力、TCR的亲和力等信息。
随着免疫疗法的发展，科学家们还在不断进行有关生物标记物的研究。对于癌症患者来说，寻找适合自己的免疫疗法显得尤为重要。只有这样，才能一定程度上降低了他们治疗方案选择不合理的可能性，节约金钱的同时，也让患者得到了及时、合理的治疗，达到“精准医疗”的效果。
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