NCCN 免疫治疗相关毒性管理指南2019.1版更新解读
2018-11-21 蔡修宇 黄志锋 指南解读
2018年11月14日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了免疫治疗相关毒性管理临床实践指南（V2019.1），《指南解读》率先对更新内容进行解读，与大家分享。新版指南主要新增了“CAR-T治疗相关毒性管理”章节、强调了免疫检查点抑制剂相关毒性应请专科会诊进行个体化评估、对于一些重度和危及生命的免疫相关不良事件推荐大剂量脉冲使用糖皮质醇激素，具体如下： 1.输注/相关反应●对于轻-
2018年11月14日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了免疫治疗相关毒性管理临床实践指南（V2019.1），《指南解读》率先对更新内容进行解读，与大家分享。新版指南主要新增了“CAR-T治疗相关毒性管理”章节、强调了免疫检查点抑制剂相关毒性应请专科会诊进行个体化评估、对于一些重度和危及生命的免疫相关不良事件推荐大剂量脉冲使用糖皮质醇激素，具体如下：
1.输注/相关反应
●对于轻-中度输注反应的管理，新增了1条：
►以后输注前考虑用对乙酰氨基酚和苯海拉明进行预处理
2.皮肤毒性
●斑丘疹
►对于重度斑丘疹的管理，“泼尼松的使用”做了补充说明。
◊ V 2018版为：泼尼松 0.5-1 mg/kg/天（如果没有改善则增加剂量）；V 2019.2版对于剂量的增加做了具体说明：泼尼松 0.5-1 mg/kg/天（如果没有改善，剂量可增加至2 mg/kg/天）
●瘙痒
►分级由“1-4级”改为“1-3级”；
►对于轻度瘙痒的管理，局部类固醇药物的使用由“强效”改为“中效”；
►对于中度瘙痒的管理，“考虑停止免疫治疗直至毒性等级≤ G1”改为“在加强止痒治疗下继续免疫治疗；在一些选择性患者中，考虑停止免疫治疗”
►对于轻度和重度瘙痒的管理，新增了1条：口服抗组胺药。
●腹泻/结肠炎
►对“结肠炎”的脚注进行了修改和补充，修改后内容为：症状包括水样腹泻、痉挛、里急后重、腹痛、大便中带血和粘液、发热。便中带血和/或发热的患者，应该迅速进行更彻底的有关感染和其它胃肠道出血原因（包括消化性溃疡病[PUD]和恶性出血）的检查。
►对于病原体的检查方法，做了详细说明：检测胃肠道病原体的核酸扩增试验（NAATs）/细菌培养；新增“酌情行病毒病原体检查”
►对于轻度腹泻/结肠炎的管理，止泻药的选择在原来“洛哌丁胺”的基础上，新增了“地芬诺酯/阿托品”
●肝毒性
►评估和毒性分级的内容，新增了超声检查（如果超声正常，考虑行MRCP）
►对于轻度转氨酶升高而胆红素不高患者的管理，“继续免疫治疗”改为“继续免疫治疗，考虑暂停免疫治疗观察室实验室指标的变化趋势”
►对于危及生命的转氨酶升高而胆红素不高患者的管理，新增了“如果没有禁忌症，行肝脏活检”
4.内分泌毒性
●甲状腺毒症
►对于甲状腺毒症的管理，新增了一条说明：甲状腺毒症往往演变为甲状腺功能减退症
●对于中枢性甲状腺功能减退症的管理，“继续免疫治疗”改为“考虑停止免疫治疗，直至不再有症状。
5.肺毒性
●对于轻度肺炎的管理，“考虑行胸部影像学检查（胸部CT平扫加增强扫描[首选]或胸部X线）”改为“考虑行胸部CT平扫加增强扫描”
●对于重度肺炎的管理，“甲基泼尼松龙 1-2 mg/kg/天，直至毒性 ≤1 级然后在 ≥6周的时间内递减”改为“甲基泼尼松龙 1-2 mg/kg/天；48小时内评估疗效并计划递减”
6.眼毒性
●对于葡萄膜炎的管理，新增了一点：对于泛葡萄膜炎，如果大剂量全身性类固醇难治，可考虑加用英夫利昔单抗或抗代谢药（如甲氨蝶呤）治疗。
7.神经毒性
●重症肌无力
►对于中度重症肌无力的管理，作了2点修改：
◊ “吡啶斯的明 30mg tid，停药应基于症状改善情况”改为“吡啶斯的明 30mg tid，根据耐受情况并基于症状逐渐加量至最大剂量 120mg qid”；
◊ “考虑给予甲基泼尼松龙 1-2 mg/kg/天”改为“考虑给予小剂量泼尼松口服（20mg qd），每3-5天增加5mg至目标剂量1 mg/kg/天，但每天剂量不超过100mg”
●格林-巴利综合征
►对于格林-巴利综合征的管理，删除了“甲基泼尼松龙 2-4 mg/kg/天；如果没有改善，开始甲基泼尼松龙 1g qd 脉冲给药×5天+IVIG 0.4 g/kg/天×5天或血浆置换（放慢类固醇递减速度）”，改为“在甲基泼尼松龙 1g qd 脉冲给药×5天之外，开始给予IVIG（总剂量应为2g/ kg，按药品说明书分次给药）或行血浆置换。”
●周围神经病变
►对于中度周围神经病变的管理，皮质类固醇的使用做了修改，修改后的内容为：如果进展，开始给予甲基泼尼松龙 2-4 mg/kg/天和参见格林-巴利综合征。
►新增了1个脚注：由于肠肌丛神经炎引起的胃肠道麻痹是与ICI治疗相关的罕见毒性，可能爆发出现严重的肠梗阻。建议早期给予大剂量类固醇，并由多学科团队进行管理。
►对于重度周围神经病变的管理，不需要按格林-巴利综合征进行管理，但是处理方案相似。
●无菌性脑膜炎
►对于无菌性脑膜炎的管理，“考虑静脉输注无环鸟苷直至脑脊液检查结果出来”，改为“考虑静脉输注无环鸟苷直至PCR结果报告”
●横贯性脊髓炎
►评估内容增加了“抗-Hu和抗-CRMP5/CV2的副肿瘤组合检查”
►取消了毒性分级
►对于横贯性脊髓炎的管理，皮质类固醇的使用由“甲基泼尼松龙 2 mg/kg/
天，强烈建议考虑甲基泼尼松龙 1g/天 脉冲给药×3-5天”，改为“甲基泼尼松龙 1g/天 脉冲给药×3-5天”
8.心脏毒性
●心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损
►对于重度和危及生命毒性的管理，皮质类固醇的使用作了修改，由“甲基泼尼松龙1-2 mg/kg/天”改为“甲基泼尼松龙 1g/天 脉冲给药×3-5天”
►对于危及生命毒性的管理，新增了1条：如果类固醇治疗后24小时内没有改善，考虑使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）；也可以考虑添加英夫利昔单抗。
9.肌肉骨骼毒性
●肌痛/肌炎
►对于中度、重度和危及生命毒性的管理，新增了2条：
◊ 行肌肉MRI和肌电图（EMG）检查
◊ 注意伴随重症肌无力的可能
◊ 请风湿病科或神经内科会诊肌炎
10.免疫抑制的原则
●糖皮质激素在免疫相关副作用中的使用，作了1点修改和2点补充：
►修改后内容：鉴于潜在减轻免疫治疗有效性的可能，在没有特定适应症的情况下（如先前有过输注反应或与化疗同步），不推荐常规使用皮质类固醇进行预处理。
►补充1：可考虑采取预防带状疱疹再激活的措施。
►补充2：心脏毒性应给予大剂量较高剂量的类固醇（如甲基强的松龙或泼尼松1-2 mg/kg/天）。
●疫苗的使用，作了1点修改：
►“关于活疫苗的使用尚不明确，在接种活疫苗之前应与患者进行宣教讨论。”改为“由于活疫苗的使用缺乏明确性，因此不建议在ICI治疗期间使用。”
11.患者宣教的原则
●免疫治疗开始前的宣教内容，作了1点补充：
●关于毒性管理的宣教内容，作了1点补充：
►当计划给予药物处理ICI相关毒性时，检查该种药物是否有与患者正在使用的药物产生相互作用（如QT延长）的潜在可能性。
●关于副作用的宣教内容，做了1点补充：
►在类固醇剂量递减期间，也可能发生irAE反弹。
●关于随访监测的宣教内容，作了1点补充：
►教育患者要告知所有医疗服务提供者 （HCP，特别是初级卫生保健人员）：他们正在接受/接受过免疫治疗。
12.再次挑战接受免疫治疗的原则
●一般原则，作了1点补充：
►在再次挑战接受免疫治疗之前评估患者的肿瘤状态。如果ICI治疗已达到客观缓解（完全缓解或部分缓解），由于毒性复发的风险，可能不建议恢复免疫治疗。与患者讨论重新开始免疫疗法的风险/获益。
●停止免疫治疗后重新挑战接受免疫治疗的器官特异性注意事项
►发生胃肠道毒性患者再次挑战接受CTLA-4药物免疫治疗的注意事项，作了1处修改：
◊ “如果免疫相关不良事件为2级或2级以上，则永久终止使用”改为“如果免疫相关不良事件为重度或危及生命，则停用。不要弥补因为irAE和/或需要类固醇治疗而错过的剂量”
►发生下垂体炎伴垂体肿大症状（如头痛、视力障碍、和/或神经功能障碍）患者再次挑战接受免疫治疗的注意事项，作了一处修改：
◊ “停止免疫治疗，直至类固醇治疗后症状消退；在每日口服的类固醇剂量<10mg可以控制症状后，考虑恢复免疫治疗。”改为“停止免疫治疗，直至类固醇治疗后症状消退；在与肿块影响相关的症状消退后，考虑恢复免疫治疗。”
►发生2级肺炎的患者再次挑战接受免疫治疗的注意事项，作了一处修改：
◊ “一旦肺炎已消退至≤1级，则恢复免疫治疗”改为“一旦肺炎已消退至≤1级且患者已经停用类固醇，则恢复免疫治疗。
13.新增了“CAR-T细胞相关毒性”章节
常规监测的原则
CAR-T细胞输注前和输注期间
●建立中心静脉通路（首选双腔或三腔导管），用于静脉输液和发生毒性情况下的其它输注。
●至少在开始出现2级细胞因子释放综合征（CRS）时进行心脏监测，直至CRS缓解至≤1级，并根据临床指征进行额外监测。
●对于已知可能引起CAR-T细胞相关神经毒性的CAR-T细胞疗法，应在输注当天开始采取预防癫痫发作的措施（如，左乙拉西坦 500-750mg PO q12h×30天）。
●考虑查基线脑MRI。
CAR-T细胞输注后
●住院或在有移植经验或先前有CAR-T细胞移植经验的中心的门诊进行非常密切的监测。对于当前用于成人的产品，最好在医院进行密切监测；然而，在有门诊移植经验的中心，可能可以在门诊进行非常严密的监测。
●存在细胞因子释放综合征（CRS）的患者有必要住院治疗。
●监测全血细胞计数、代谢组合全套（包括镁和磷）和凝血全套。
●查基线C-反应蛋白（CRP）和铁蛋白；输注后至少每周至少复查3次，监测2周。在存在CRS的期间，考虑每日检查。 CRP可在神经毒性发作之前转为正常。
●在CRS风险的最高窗口期间，每天应至少进行2次CRS评估，或者在患者状态发生变化时进行评估。
●在神经毒性风险的最高窗口期间，每天应至少进行2次神经毒性评估，或者在患者状态发生变化时进行评估。如果出现神经系统问题，至少每8小时评估一次，包括认知评估和运动无力。
CAR-T细胞治疗相关毒性概述脚注：
a.Axicabtagene ciloleucel：CRS发作的中位时间为2天（范围：1-12天），中位持续时间为7天（范围：2-58天）。 神经毒性发作的中位时间为4天（范围：1-43天），中位持续时间为17天。
b.Tisagenlecleucel：CRS发作的中位时间为3天（范围：1-51天），中位持续时间为8天（范围：1-36天）。 神经毒性发作的中位时间为6天（范围：1-359天）; 中位持续时间为14天。
细胞因子释放综合征脚注：
c.对于CRS期间发生的HLH/MAS，按照CRS治疗，并加用类固醇。 如果症状在48小时内没有改善，可考虑使用依托泊苷和鞘内注射阿糖胞苷治疗神经毒性。
d.每次给药后，评估后续给药的需要。
e.对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑行预防性抗真菌。
f.可考虑使用等效剂量的其它类固醇替代。
g.例如，甲基泼尼松龙 IV 1000mg /天×3天，然后快速递减，250mg q12h×2天→125mg q12h×2天→60mg q12h×2天。
CAR-T细胞相关的神经毒性
评估和支持治疗建议（适用于所有级别的毒性）
●每天至少进行2次神经系统评估和毒性分级，包括认知评估和运动无力。
●对于≥2级的神经毒性，行脑MRI平扫加增强扫描（或脑部CT[如果没有条件行MRI]）
●对≥2级的神经毒性，行脑电图（EEG）检查了解是否存在癫痫发作
●预防误吸；静脉补液水化
●谨慎使用可能导致中枢神经系统（CNS）抑郁的药物（预防/治疗癫痫需要使用的药物除外）
●一旦发现神经毒性的迹象，请神经内科会诊
脚注：
e.对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑行预防性抗真菌。
g.例如，甲基泼尼松龙 IV 1000mg /天×3天，然后快速递减，250mg q12h×2天→125mg q12h×2天→60mg q12h×2天。
i.如果静脉输液后没有缓解或供养需求增加，则按需每8小时重复给药一次tocilizumab。 24小时内最多给予3次剂量；最多给药不超过4次。
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