采访：中外专家热议CGP在乳腺癌中的临床应用及发展前景
2017-10-15 佚名 肿瘤资讯
在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。全面基因组测序（CGP）可以通过组织样本或血样本一次性检测多种癌症相关基因。从而发现患者驱动基因、耐药基因及治疗靶点。本次采访两位重量级专家马飞教授和Dr. Reddy，就CGP在乳腺癌中的临床应用及发展前景等问题进行了探讨。
在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。全面基因组测序（CGP）可以通过组织样本或血样本一次性检测多种癌症相关基因。从而发现患者驱动基因、耐药基因及治疗靶点。本次采访两位重量级专家马飞教授和Dr. Reddy，就CGP在乳腺癌中的临床应用及发展前景等问题进行了探讨。
李俏博士：目前，CGP已经用于多个瘤种的检测，近两年的ASCO、ESMO大会上，我们也看了Foundation Medicine (下文简写为FMI)CGP检测的多个研究报道。首先请Dr.Reddy简要介绍一下FMI CGP检测及其特点。
Dr. Reddy：FMI CGP可以用于分析癌症患者基因组学，发现患者的致病基因，指导用药选择。针对实体瘤的CGP产品可以一次性检测315个癌症相关基因，包括与癌症相关的常见融合的内含子区。另外，FMI CGP还可以检测肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定（MSI），从而判断哪些患者可以从免疫治疗中获益。今年ESMO，FMI CGP公布了基于血浆TMB（bTMB）的检测方法，并在肺癌免疫治疗OAK和POPLAR研究中得到临床验证，bTMB可以预测atezolizumab的疗效。
李俏博士：今年CGP检测用于乳腺癌的研究也取得了一些进展。其中，我们最为关心的还是三阴乳腺癌（TNBC）。在今年的ASCO会议上， FMI一项壁报展示在超过10000例转移性乳腺癌标本中进行测序，发现1.2%的BRAF突变。请您评价一下该项研究，您认为BRAF突变是否对TNBC的治疗具有指导意义？
马飞教授：的确具有一定的指导意义。因为TNBC是一个特殊类型的乳腺癌，治疗效果欠佳，治疗的手段比较有限，异质性特别高。今年ASCO上的这项10000多例的临床研究显示，大概有1%的患者存在BRAF突变。实际上BRAF突变是肿瘤的重要驱动靶点，在既往的尤其黑色素瘤研究中，BRAF突变的黑色素瘤患者能够从BRAF的抑制剂和vemurafenib的治疗获益。
通过全基因检测可以发现很多肿瘤都存在着BRAF的突变。比如在比较有名的篮子试验中，发现了对BRAF突变的非小细胞肺癌和郎格罕细胞组织细胞增多症（LCH）的部分患者，BRAF的抑制剂也取得很好的效果。所以对于三阴性乳腺癌这样一个难治性的临床亚型，如果患者存在BRAF的突变，未来很可能也从BRAF抑制剂疗效中得到获益，从而推动临床治疗。
李俏博士：在近期刚刚闭幕的ESMO会议上，也有研究采用CGP进行TNBC检测，同样引发了大家的兴趣。这项研究采用血浆cfDNA检测PIK3CA/AKT1突变，发现其可以预测患者接受AKT抑制剂ipatasertib (IPAT)联合紫杉醇用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗的疗效。请您评价一下该项研究，您认为液体活检联合基因测序是未来的趋势吗？
Dr. Reddy：在今年的ASCO会议上，报道了II期LOTUS研究结果，结果显示AKT抑制剂ipatasertib (IPAT)联合紫杉醇用于不加选择的转移性TNBC患者，可以显着改善患者的PFS（分层HR 0.60；90%CI：0.40-0.91）。进一步探索性分析也显示，PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，从联合治疗中获益更为明显。今年ESMO会议上报道的研究，分别采用FMI针对组织和血液的产品对患者治疗前的血浆和组织标本检测。88例的血浆标本可进行cfDNA检测，其中72例患者有可评估的组织标本（52个为原发肿瘤）。88例患者中，81例（92%）患者的cfDNA测序检测到至少1个突变，与组织检测的吻合度为75%。其中25%（n=22）的患者cfDNA中检测到PIK3CA或AKT1的活化突变，与组织检测的吻合度达100%。接受ipatasertib联合紫杉醇治疗的患者中，PIK3CA或AKT突变的患者，PFS的改善更为显着。此外，研究者为评估cfDNA突变负荷的预后价值，以cfDNA中的突变丰度（variant allele fraction，VAF）的中位数作为cut-off值分为高、低两组。结果显示VAF高与更短的PFS相关。这项研究给了我们非常重要的启发和提示，我们可以通过cfDNA的检测来预测患者的预后并发现潜在的可治疗靶点，从而提高患者的治疗疗效。在临床上很多晚期乳腺癌患者很难取得组织标本，如果能采用血浆标本作为补充手段，进行NGS测序，我认为是非常有前景的。
李俏博士：除了TNBC，临床上对于雌激素（HR）阳性内分泌治疗耐药后的患者，我们也非常关注。能否通过基因测序发现内分泌治疗耐药的机制，从而给予相应的靶向治疗，一直是临床研究的重要课题。在今年ESMO会议上，一项研究采用FMI CGP检测CDH1突变的经典型和多形性浸润性小叶癌治疗前后的基因突变谱。请您简要介绍一下这项研究，并给予点评。
马飞教授：临床上浸润性小叶癌是相对少见的病理类型，既往对这种类型的临床原则与浸润性导管癌没有太多的差别。实际上浸润性小叶癌从病理上还可以分为经典型的小叶癌跟多形性小叶癌。既往研究中没有把这两种特殊的亚型作区分。在今年的ESMO的10000多例的临床中，显示出约4%的患者是浸润性小叶癌，而绝大部分（94%左右）是经典型的小叶癌，只有6%左右是多形性小叶癌， FMI CGP检测以后发现两种亚型到肿瘤基因谱特征也是稍有不同的。
首先，在经典型的小叶癌中，雌激素（HR）阳性比例更高一些，但多形性小叶癌中Her2的阳性更高一些。第二，在经典型的小叶癌中发现ESR1的突变频率更高一些，尤其是在接受过内分泌治疗以后，ESR1的突变率会更高。而在多形性小叶癌当中不仅Her2的阳性率更高，Her2的突变发生率也更高一些，而且无论治疗前后都比经典型的小叶癌的比例要高。另外，在治疗后的标本当中，尤其内分泌治疗后的患者ESR1的突变的比例会增高，意味着ESR1突变可能是内分泌获得性耐药的机制，这样的机制对于监测内分泌治疗的疗效及器质性疾病进展甚至进一步指导未来的治疗带来一定的帮助。
李俏博士：刚刚我们总结了今年CGP用于乳腺癌检测的临床进展。了解了CGP对于肿瘤诊断、监测及治疗的指导作用。目前，在美国，CGP已经开始应用于临床检测并卓有成效。请Dr. Reddy分享一下，目前CGP在临床中应用的现状？
Dr. Reddy：CGP可以帮助我们为合适的患者在合适的时间选择适当的治疗。在临床实践中，乳腺癌患者进行CGP检测是非常必要的。进行CGP检测的主要目的是发现患者潜在的治疗靶点，对于HR阳性内分泌耐药的患者，探寻耐药机理。
李俏博士：马教授，目前CGP是否开始应用于中国的临床实践？主要检测的患者人群有哪些？检测的目的是什么？
马飞教授： 目前，CGP全面全基因组测序在中国的临床实践过程当中应用还不是特别普遍。具体到乳腺癌领域，按照既往的有限经验来说，在几个方面具有一定的价值：
首先，对ER阳性的患者，常规的内分泌耐药以后，会有不同的机制导致的耐药。我们可针对不同的机制，比如说ESR1突变、PRK3A的突变等，指导未来内分泌治疗策略的选择。
第二，对于靶向治疗，比如抗Her2的治疗，CGP对Her2点突变、Her2传统方法检测阳性与Her2阴性的病人有不同的临床价值，对未来的靶向治疗决策也有一定的帮助。
第三，对于三阴性异制性特别强的亚型来说，目前还缺乏特别有效的靶向治疗策略。通过FMI CGP检测肿瘤的突变负荷（TMB），对于负荷比较高的患者选择checkpoint抑制剂的治疗，对于疗效有预判有一定的价值。所以从乳腺癌的例子可以看出，无论是在ER阳性、Her2阳性甚至是三阴性的患者，都有一定的应用前景。
李俏博士：CGP检测目前在乳腺癌中的应用，相对落后于其他瘤种，如非小细胞肺癌等。您认为CGP在中国乳腺癌中的临床应用，面临哪些挑战？
马飞教授：我个人觉得CGP检测在乳腺癌中不应该说是落后于非小细胞肺癌的。因为非小细胞肺癌目前的靶向治疗药物都是单靶点明确的药物，所以临床应用上相对来说范围较广。乳腺癌的信号转导通路或者分子机制相对来说更复杂，很难通过一个靶向治疗药物解决问题。所以在临床上，至少目前不能直接应用于患者。但实际上，在未来，因为这样的治疗不仅是对于ER阳性的、或者Her2阳性的、或者三阴性的（患者），甚至Her2阴性的病人也具有Her2的突变，仍然可以指导抗Her2的治疗等等。所以我认为它的应用前景是不亚于非小细胞肺癌的，甚至它对于医学的推动价值是优于在非小细胞肺癌中获得的一些经验的。
李俏博士：尽管目前在中国，CGP的应用还是存在一些挑战，但近年来，肿瘤的分子诊断和靶向治疗发展迅速，因此，未来我们还是充满希望。最后，请Dr. Reddy为我们展望一下CGP在乳腺癌临床应用中的机遇和前景？
Dr. Reddy：目前，我们所处的时代，临床试验模式创新，新药审批速度加快，因此，发现了新的治疗靶点，可以很快的进行临床验证并有望快速获批新药。目前，靶向药物、免疫药物大量出现，通过CGP检测可以更好地为合适的患者选择适合的治疗。大数据时代，建立大样本量乳腺癌基因数据库是非常有必要的，对乳腺癌患者常规进行CGP检测，建立大型基因数据库，越多的患者进行CGP检测，我们可以得到的数据越多，也将加速我们对乳腺癌分子生物学的深入认识。
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