绝处逢生——信利迪单抗一线治疗晚期肝癌病例分享

据2018年的数据，肝癌为全球发病率第六、死亡率第四的恶性肿瘤， 其死亡与发病比高达0.92。在我国2015年的统计中，肝癌是发病率第三位的恶性肿瘤及第二位的肿瘤致死病因。肝癌患者初诊时晚期比 例高达70%~80%，同时由于缺乏有效的全身治疗药物，晚期肝癌患者死亡率居高不下。因此，提高晚期肝癌患者治疗的有效率、延长患者生存时间成为临床迫切需要解决的问题。免疫检查点抑制剂PD-1单抗是抗肿瘤药物史上最广谱的治疗靶点，在多个瘤种中显示出较强的 抗肿瘤活性，在部分患者中出现了长期生存获益，甚至治愈的希望。 作者从一个晚期肝癌一线治疗病例出发，探讨以免疫检查点抑制剂为 轴心药物的联合治疗在晚期肝细胞癌的临床应用。

病例详情

1、病史及辅助检查：男，50岁，乙肝病史30年，饮酒30年，于2020年1月13 日，因“上腹部疼痛伴腹胀、纳差1月”入院，当地医院彩超提示肝癌并肝内多发转移、肝硬化、门脉癌栓，入院后查血AFP：32271ng/ml，上腹部CT平扫+增强检查提示：1、巨块型肝癌并门静脉癌栓。2、肝硬化、脾大、提示门静脉高压（见图1）。

ECOG PS：1分。

诊断：

1、原发性肝细胞癌并肝内多发转移、门静脉癌栓（Ⅲa期） 肝功能Child-Pugh A级

2、肝硬化、门静脉高压

3、慢性乙型病毒性肝炎

治疗考量：
患者为巨块型肝癌，肝内多发转移合并门静脉癌栓，暂时不适合局部治疗。应以全身药物治疗为主，根据2018年CSCO指南可选择的药物有1、索拉非尼，2、仑伐替尼，3、奥沙利铂为主的系统化疗。

在晚期肝癌患者一线治疗中，索拉非尼的中位总生存期（OS）为6.5~10.7个
月，仑伐替尼的中位OS大约在13.6个月，奥沙利铂为主的化疗中位OS在6个月左右，以上药物患者生存获益并不明显，不能满足患者更高的临床需求。在免疫检查点抑制剂火热的当下，基于Ⅰb期临床研究GO30140在2018年ASCO上发布的研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌被美国FDA授予突破性疗法，在2019年亚太原发性肝癌专家会议上公布了更新数据，客观缓解率（ORR）：36%，中位PFS：7.3个月，中位OS：17.1个月。2019年ESMO ASIA上报道了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的Ⅲ期临床研究，结果同样非常惊艳。信达生物制药，也开展了类似的研究，即信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物一线治疗肝 细胞癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。基于以上临床研究证据，为了让患者取得更好的生存获 益，作者采用信迪利单抗联合贝伐珠单抗的方案治疗该患者。

具体治疗经过如下：

2020年1月14日基线期上腹部CT平扫+增强提示：肝右叶大片状低密度影，增强后呈典型“快进快出”表现，门静脉右主干可见癌栓。基线期靶病灶： 35.32mm（图2）。

2020年1月16日开始信迪利单抗200mg +贝伐珠单抗600mg Q3W，截止投稿日期已经应用7周期。

2周期后疗效评价为缩小的SD，靶病灶缩小15.4%，（见图3），AFP降至 10448ng/ml。

4周期后复查疗效评价为部分缓解（PR），靶病灶长径较基线缩小40.62%（见图4），血清AFP：11.46ng/ml。

6周期后复查疗效评价为PR，靶病灶长径较基线缩小38.25%,（见图5），血清 AFP：2.80ng/ml（图6）。

病例小结：

截止至2020年6月17日，患者已治疗7周期，疗效评价：PR，血清AFP从基线期的32271ng/ml降至目前的2.80ng/ml（正常值参考区间：0~8.78ng/ml），生活质量持续改善，PS：0分，腹痛、腹胀、纳差症状完全缓解。

安全性：治疗2周期后出现牙龈少量出血（1级），第5周期后出现2度白细胞总数 减少，2度血小板减少，1度中性粒细胞减少。无其他不良事件发生。

总结：

晚期肝癌标准治疗疗效不尽人意，免疫治疗被寄予厚望。但是一线、二线PD-1单抗单药治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究相继失利。肝癌是一个富血供肿瘤，肿瘤产生大量的新生血管，导致肿瘤微环境呈现缺血、缺氧、PH低，整体呈现免疫抑制的 微环境，在这种环境下肿瘤细胞如鱼得水，正常免疫细胞无法生存，因此单用免 疫检查点抑制剂效果不好。抗血管生成药物可以改善免疫抑制微环境。免疫治疗联合抗血管生成治疗的作用机制被寄予厚望。IMbrave150研究的成功证明了上述联合机制的有效性。基于这样的研究背景，以及药物的可及性、经济性，患者 一线采用了信迪利单抗联合贝伐珠单抗的治疗。信迪利单抗是信达生物与国际巨头医药公司礼来合作开发的PD-1抑制剂，在非鳞非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究中，显示出了卓越的疗效，疾病进展风险相比对照组下降了52%。贝伐珠单抗已 上市近20年，在多个临床研究中证明了优秀的疗效，为抗血管生成药物的翘楚。两个药物分别代表了目前抗肿瘤治疗领域最具临床实践意义的两种治疗方法。虽然该病例治疗的时候，PD-1联合抗血管生成尚未纳入指南，但是指南有一定的滞后性，2018年信达生物已经开展信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期 肝癌的临床研究，早期结果令人鼓舞。该病例中患者一线治疗选用了信迪利单抗与贝伐珠单抗联合治疗，患者获益明显，肿瘤退缩、血清AFP降至正常，总体疗效PR，在临床实践中证明了免疫检查点抑制剂联合抗血管生成的协同增效作用。期待信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果进一步证明该方案的 有效性，为更多晚期肝癌患者带来长久的生存获益。

参考文献

1. Bray F, et al. CA Cancer J Clin, 2018 Nov,68(6):394-424.
2. Wangqing Chen，et al.Cancer Statistics in China，2015，CA CANCER J CLIN, 2016,66:115- 132.
3. Finn RS,Qin S, lkedaM, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020,382:1894-1905.
4. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗规范（2019年版）. 临床肝胆病杂志, 2020,36(2):277-292.

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