CMI：南方医科大学陈鹏/陈烨/龚伟发现来自共生白色念珠菌的代谢物增强了巨噬细胞的杀菌活性，并防止败血症

肠道微生物群被认为是脓毒症发展的关键调节剂。然而，肠道菌群对败血症发展的贡献仍未完全了解。

2023年8月9日，南方医科大学陈鹏、陈烨及龚伟共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis”的研究论文，该研究证明了白色念珠菌水平在细菌性脓毒症患者中显著降低，白色念珠菌培养的上清显著降低了盲肠结扎和穿刺(CLP)攻击小鼠和大肠杆菌攻击猪的细菌负荷并改善了脓毒症症状。

综合代谢组学和真菌基因工程研究显示，白色念珠菌衍生的苯丙酮酸(PPA)增强了巨噬细胞的杀菌活性，减少了败血症期间的器官损伤。从机制上讲，PPA直接与sirtuin 2 (SIRT2)结合，增加活性氧(ROS)的产生，最终实现细菌清除。重要的是，PPA增强了脓毒症患者巨噬细胞的细菌清除能力，并且与患者脓毒症的严重程度呈负相关。该研究强调了共生真菌对细菌疾病调节的重要贡献，并扩大了人们对败血症发展过程中宿主-真菌组相互作用的理解。

脓毒症的特征是对细菌感染和清除的炎症反应失调，被定义为危及生命的器官功能障碍综合征。尽管对脓毒症的病理和分子基础的认识显著提高，其诊断和治疗也取得了许多进展，但脓毒症的死亡率仍保持在25-30%左右，如果包括脓毒症休克的后果，甚至可能增加到40-50%。为了对抗败血症的进展，新的治疗策略正在被设计来增强宿主的防御能力，以便及时清除细菌。

巨噬细胞是宿主防御微生物感染的重要贡献者，它识别微生物病原体并分泌炎症细胞因子和趋化因子，促进病原体在吞噬体中的吞噬。此外，活性氧(ROS)的产生在吞噬作用后突然开始。高水平的ROS产生直接有助于快速有效地杀死被吞噬的病原体。在巨噬细胞中，受sirtuin 2 (SIRT2)调控的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)是ROS生成的关键调节剂。SIRT2介导葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，G6PD)的去乙酰化和激活，提供胞质内NADPH，以抵消过量ROS造成的损伤。SIRT2的缺失增加了巨噬细胞的细菌吞噬作用。因此，控制巨噬细胞中SIRT2介导的ROS产生是一种潜在的脓毒症治疗策略。

机理模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

越来越多的证据表明，肠道微生物调节人类的病理生理功能。然而，与共生肠道细菌相比，肠道真菌在健康和疾病中的作用尚未得到充分认识，对常驻真菌群落的研究仍处于起步阶段。前期研究发现，白色念珠菌可直接促进肝脏疾病的进展，提示其在发病机制中的作用。最近，共生真菌衍生代谢物与几种器官功能相关的重要性得到了强调，然而，在脓毒症的背景下，肠道共生真菌的代谢物与宿主之间的相互作用仍然知之甚少。

该研究系统地评估了来自共生白色念珠菌的苯丙酮酸(PPA)对脓毒症发展的影响，清楚地证明了来自白色念珠菌的PPA增强了巨噬细胞的杀菌活性，降低了脓毒症小鼠的死亡率。因此，应探索PPA及类似SIRT2抑制剂治疗等有效策略，能够为脓毒症的临床治疗提供新途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01070-5