【病例报告】急性椎-基底动脉系统脑梗死致Ondine′s curse综合征一例

摘要:Ondine′s curse综合征指随意呼吸保留而自主呼吸丧失导致的通气不足,患者清醒时呼吸及血氧饱和度无明显异常且多夜间出现,易延误诊断及治疗,发生不良后果｡急性椎-基底动脉闭塞性脑梗死患者的常见症状为构音障碍､饮水呛咳等,其导致的Ondine′s curse综合征较为少见｡作者报道1例首发呼吸暂停为日间的急性椎-基底动脉系统脑梗死致Ondine′s curse 综合征患者,并结合相关文献探讨其发病机制及临床特点,以助于临床医生对Ondine′s curse综合征的早期诊断及干预｡

Ondine′s curse综合征分为先天性Ondine′s curse综合征和获得性Ondine′s curse综合征,为随意呼吸保留,而自主呼吸丧失导致的通气不足｡椎-基底动脉系统脑梗死是导致获得性Ondine′s curse综合征的原因之一｡椎-基底动脉系统脑梗死多表现为某一或多个神经系统功能缺损症状,首发症状通常为头晕或眩晕､构音障碍或吞咽障碍､共济失调､双侧同向性偏盲或复视､脑神经受累症状等,其首发症状较少为呼吸困难｡此外,Ondine′s curse综合征患者清醒时呼吸及血氧饱和度多无异常,因此易延误诊断及治疗,发生不良后果｡作者报道1 例由椎-基底动脉系统脑梗死导致的Ondine′s curse 综合征患者,以期提高临床医师对该病的认识｡

患者

男,68 岁,主因“发热3 d,间断肢体抽搐2 d”于2022年5月23日入诊河北省人民医院神经内科｡患者曾主因“行走不稳10 d,加重2 d”于2022年5月7日入住我院神经内科治疗,5 月7 日查头部MRI扩散加权成像(DWI),示左侧桥臂片状高信号影(图1a),诊断为左侧桥臂脑梗死｡5月10日头部MR血管成像(MRA)示基底动脉近段易损斑块伴斑块内出血,表面血栓附着,血管重度狭窄(狭窄率为70% ~ 99%);邻近右侧椎动脉V4 段远端腔内血栓性闭塞(图1b);右侧大脑中动脉M1段起始部易损斑块伴斑块内出血,管腔重度狭窄;左侧大脑中动脉M2 段近段易损斑块伴斑块内出血,管腔中度狭窄(狭窄率为50% ~ 69%);左侧大脑前动脉A2段易损斑块伴斑块内出血,右侧大脑前动脉A2段斑块,管腔轻度狭窄(狭窄率< 50%)｡双侧颈部血管彩色多普勒超声示双侧颈总动脉､左侧颈内动脉､双侧颈外动脉斑块形成,狭窄率均< 50%;左侧椎动脉阻力指数增高,余未见明显异常;经治疗好转出院｡患者于5 月20 日无明显诱因突然出现发热,体温最高38. 4℃,伴寒战,伴鼻塞,咯少量黄色黏痰,5月21日无明显诱因突然出现抽搐,表现为四肢不自主抖动,呼之无应答,无双眼上吊､口吐白沫,无口角流涎,无大小便失禁,症状持续数分钟后自行缓解,缓解后可回忆当时情况,无头痛､恶心等不适,5月21日于我院急诊查头部CT示左侧桥臂片状低密度影(图1c);胸部CT示右肺中叶及双肺下叶炎症可能｡急诊全项:总蛋白63. 4 g / L(正常范围:65. 0 ~ 85. 0 g / L),白蛋白36. 3 g / L(正常范围:40. 0 ~55. 0 g / L),钠134 mmol / L(正常范围:137 ~ 147 mmol / L),血糖11. 36 mmol / L(正常范围:3. 90 ~ 6.10 mmol / L);急诊血细胞分析+ C反应蛋白:C 反应蛋白19. 41 mg / L(正常范围:0 ~10. 00 mg/ L),中性粒细胞85%(正常范围:40% ~ 75%),淋巴细胞8. 2%(正常范围:1. 1% ~ 3. 2%),血小板计数122 × 109 / L[正常范围:(125 ~ 350)× 109 / L];血气分析全项:碳氧血红蛋白1.97%(正常范围:0. 50% ~ 1. 50%),乳酸1. 74 mmol / L(正常范围:1. 00 ~ 1. 70 mmol / L),降钙素原0. 082 μg / L(正常范围:< 0.600 μg / L);凝血五项､快速肌钙蛋白全项未见异常｡给予乳酸环丙沙星氯化钠注射液0. 2 g､盐酸氨溴索注射液30 mg静脉滴注,头孢地尼胶囊0. 1 g,3 次/ d口服｡本次入院前7 h余再次出现四肢抽搐,于2 ~ 3 min内间断发作2次,性质同前,为求进一步诊治,5月23日再次就诊于我院急诊,给予乳酸环丙沙星氯化钠注射液0. 2 g静脉滴注,苯巴比妥钠0.1 g肌肉注射｡5 月23 日急诊以“抽搐待查”收入神经内科｡患者既往2型糖尿病病史22年,平素血糖控制欠佳,心房颤动2年,口服利伐沙班10 mg / d ,家属否认既往有呼吸睡眠暂停综合征病史｡5月23日体格检查:体温36. 8℃,脉搏74 次/ min,呼吸16 次/ min,血压135 / 77 mmHg｡双肺呼吸音粗,双肺可闻及少量干湿啰音,心律不齐,心率80 次/ min｡5月23日神经系统体格检查:意识清楚,构音障碍,反应迟钝,双侧瞳孔等大等圆,直径约3 mm,对光反射灵敏,双侧额纹及鼻唇沟对称,伸舌居中｡双侧肢体肌力Ⅴ级,四肢肌张力正常,双侧肢体腱反射对称适中,双下肢病理征阳性,脑膜刺激征阴性｡余神经系统体格检查欠合作｡患者5月23日头部DWI示脑桥左侧部､左侧桥臂､左侧大脑脚及双侧小脑半球多发斑点状或片状高信号影,考虑脑梗死可能,范围较5月7日DWI所示扩大(图1d)｡患者5月23日头部MRA示右侧大脑中动脉M1 段及双侧大脑后动脉P2､P3段多发局限性狭窄;双侧胚胎型大脑后动脉,双侧椎动脉及基地动脉未见显影(图1e)｡5月23日头部磁共振(T1加权成像､T2加权成像､液体衰减反转恢复序列､磁敏感加权成像)示左侧桥臂､脑桥偏左侧可见片状T1 加权成像稍低､T2加权成像稍高､液体衰减反转恢复序列高信号影,边界尚清,考虑脑梗死可能｡右侧基底节区､右侧小脑半球见小片T1加权成像低信号､T2加权成像高信号､液体衰减反转恢复序列中心低边缘高信号影,边界清晰,考虑小软化灶｡磁敏感加权成像脑实质内未见异常低信号｡考虑患者发热与患者肺部感染相关,抽搐与患者脑梗死进展有关,入院后立即给予替罗非班11 ml / L持续泵入抗血小板聚集,口服阿托伐他汀40 mg /晚降脂,静脉应用已酮可可碱0. 1 g / d､血塞通0.4 g / d改善循环,皮下注射胰岛素调节血糖,静脉应用哌拉西林他唑巴坦钠4. 5 g / 8 h抗感染､氨溴索30 mg /次(3次/ d)祛痰等药物治疗,患者病情仍逐渐加重｡5月24日神经系统体格检查:昏睡状态,左侧瞳孔1. 5 mm,右侧瞳孔2. 5 mm,对光反射迟钝,左手握力Ⅳ -级,左上肢肌力Ⅲ +级,偶有左下肢不自主活动,右侧肢体疼痛刺激无反应,双下肢较双上肢肌张力高,四肢腱反射减弱,双下肢病理征阳性｡美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分21分｡5月24日复查头部CT示左侧桥臂低密度影,范围较5月21日扩大至桥延交界处(图1f)｡继续给予替罗非班抗血小板聚集药物治疗｡患者意识障碍程度逐渐进展加重,5月24日9∶ 00左右,患者突发呼吸深大,呼吸频率6 次/ min,意识状态由昏睡转为中度昏迷｡急查动脉血气分析:pH 值7. 54(正常范围:7.35 ~ 7 . 45),二氧化碳分压25. 93 mmHg(正常范围:35 . 00 ~ 45. 00 mmHg),氧分压105. 64 mmHg(正常范围:80. 00 ~ 100. 00 mmHg),氧饱和度99. 41%(正常范围:95.00% ~ 98 . 00 %),葡萄糖11. 05 mmol / L(正常范围:4 . 10 ~ 5. 90 mmol / L),乳酸2. 15 mmol / L｡给予洛贝林､尼可刹米等药物治疗,呼吸未见明显改善,予紧急气管插管,呼吸机同步间歇指令通气+压力支持模式辅助呼吸后,生命体征相对平稳｡复查血气分析示pH值7. 48,二氧化碳分压34. 61 mmHg,氧分压104. 87 mmHg,血氧饱和度98. 98%,葡萄糖11.46 mmol / L,乳酸1. 50 mmol / L｡5 月25 日患者意识状态恢复至浅昏迷｡此后多次复查血气分析,6月5日pH值7.44,二氧化碳分压39. 41 mmHg,氧分压81. 79 mmHg,氧合血红蛋白95.04%,碳氧血红蛋白1. 77%,葡萄糖11. 82mmol/ L,乳酸1.48 mmol/ L,钠离子浓度127. 55 mmol / L｡6月6日将呼吸机模式调整为压力支持模式尝试脱机,患者日间脱机状态下呼吸频率可维持在12 ~ 18次/ min,血氧饱和度> 96%,未出现呼吸困难,夜间则反复出现呼吸困难,呼吸频率<6 次/ min,血氧饱和度< 85%,血气分析结果显示二氧化碳潴留,遂转回同步间歇指令通气+压力支持模式辅助呼吸｡后多次尝试压力支持模式辅助呼吸仍出现夜间呼吸困难､呼吸频率低､血氧饱和度下降｡6月18日动态脑电图示α波活动:双侧后头部导联可见波幅为25 ~ 30 μV,频率为7 ~ 8 Hz的慢α节律为背景,波形欠整,调幅､调节欠佳;慢波活动:各导联可见间断中幅4 ~6 Hz θ波;快波活动:各导联可见少量低幅12 ~13 Hz β波;波形特点:以α节律为背景,波形欠整,调幅､调节欠佳,双侧脑波对称;睡眠期脑电图可见顶尖波,12 ~ 14 Hz睡眠纺锤基本对称出现(图2)｡轻度异常脑电图｡患者多次于夜间出现呼吸困难,日间在脱机状态下未出现过呼吸困难,结合患者梗死范围扩大至桥延交界处及血管情况,考虑患者呼吸困难为脑梗死进展累及脑桥及(或)延髓呼吸中枢,出现Ondine′s curse综合征｡予日间长时间待机并逐渐延长时间,夜间予同步间歇指令通气+压力支持模式辅助呼吸｡后患者转入下级医院继续康复治疗｡出院后3 个月电话随访,患者处于植物人状态,可见睁眼及肢体不自主运动,夜间仍需呼吸机辅助呼吸｡

讨论

Ondine′s curse综合征是指先天性或获得性脑干疾病患者中观察到的中枢性呼吸睡眠暂停｡以先天性为主,也称先天性中枢低通气综合征,其原因尚未明确,目前有研究认为与PHOX2B基因突变有关,提示其发病可能与遗传因素相关;获得性Ondine′s curse综合征可见于卒中､延髓脊髓灰质炎､副肿瘤综合征､病毒或细菌性脑炎､外伤､手术等导致的脑干受损｡

呼吸运动可分为随意呼吸运动和自主呼吸运动｡自主呼吸运动受控于延髓和脑桥的呼吸中枢,而随意呼吸运动则受控于大脑皮质｡大脑皮质运动区神经元发出随意运动的神经冲动可经两条路径刺激呼吸肌的运动,一条路径为与脑桥､延髓的呼吸中枢相互联系,协调呼吸运动;另一条路径为直接通过皮质脊髓束刺激脊髓内的呼吸下运动神经元,刺激呼吸肌完成呼吸运动｡1975 年Schlaefke等双侧电凝猫的延髓腹侧表面S区,使其出现了与Ondine′s curse综合征的不规则呼吸模式相似的低通气量､高碳酸血症和呼吸系统不稳定｡觉醒期呼吸运动受代谢因素(CO2 水平､酸中毒)､来自肺和胸壁的机械刺激等多种因素调节,深睡眠期大脑皮质处于充分休息状态,代偿和调节作用消失,呼吸节律完全受脑干呼吸中枢控制｡因此,Ondine′s curse 综合征患者在深睡眠期依赖于自主呼吸,容易出现呼吸暂停､低通气量､低氧血症等,特别是在非快速眼动睡眠期间｡

脑电双频指数(bispectral index,BIS)于1994年推出,是通过对脑电图进行处理､计算得到的综合指数,常用于手术､外伤或内科疾病后接受机械通气和镇静剂的患者术中意识水平和脑功能的监测｡BIS值0表示完全无脑电活动,100为清醒状态下的脑电图状态,一般认为BIS值65 ~ < 85为睡眠状态,40 ~ < 65为全身麻醉状态,< 40时为大脑皮质处于爆发抑制状态｡贾庆春等对509 例浅昏迷患者及57名清醒者的研究结果显示,A组[有睁眼和(或)寻声反应组,197例]+ B组(无睁眼及寻声反应组,255 例)的睡眠-觉醒周期BIS临界值较C组(清醒对照组,57 例)明显升高(89 比83,P < 0. 05),其中A组觉醒周期BIS 为88. 4 ~ 96. 7,B组觉醒周期BIS为90. 2 ~ 94. 9,提示浅昏迷患者也存在觉醒-睡眠周期｡Senapathi等对78 例因创伤性脑损伤导致意识障碍的患者研究发现,BIS与格拉斯哥昏迷量表评分显著相关(r = 0. 744,P < 0. 01)｡因此尽管患者在觉醒期内无完全的意识觉醒,但患者大脑皮质的兴奋性､对周围环境的感知力以及机体对刺激的反应性都明显高于睡眠周期｡Forgacs等纳入38例存在意识障碍的受试者,根据是否存在顶尖波､睡眠纺锤波､慢波､快速动眼期睡眠分别分为存在顶尖波组和不存在顶尖波组､存在睡眠纺锤波组和不存在睡眠纺锤波组､存在慢波组和不存在慢波组､存在快速动眼期组和不存在快速动眼期组,对各组最佳改良昏迷恢复量表评分总分的分布进行差异性检验,结果显示,睡眠状态下脑电图呈现顶尖波或睡眠纺锤波的意识障碍患者改良昏迷恢复量表评分中位数较高[存在顶尖波组(15分)>不存在顶尖波组(5 分),存在睡眠纺锤波组(15 分)>不存在睡眠纺锤波组(10分),均P < 0.05)],表明顶尖波和睡眠纺锤波的存在提示意识障碍患者残留较高的意识水平｡本例患者梗死病灶位于脑干,未累及大脑皮质,考虑是由于上行网状激活系统受损,导致觉醒程度下降,无法维持清晰的意识,陷入浅昏迷｡脑电图提示存在睡眠周期,背景节律类似于正常人群清醒期节律,考虑患者存在觉醒-睡眠周期;且睡眠周期内脑电图呈现顶尖波及睡眠纺锤波,考虑其拥有较高的意识水平,尚可使其在觉醒期内维持呼吸｡患者脑电图提示患者睡眠周期出现在夜间,日间为觉醒状态的α节律,但患者首次呼吸暂停出现在日间,由于患者当天凌晨入院,未能得到足够休息,考虑患者发生呼吸暂停时可能处于睡眠状态｡

目前,关于Ondine′s curse综合征的诊断尚无明确标准,多通过患者临床表现及多导睡眠监测结果进行综合性诊断,其临床表现为夜间反复出现呼吸减弱或停止,口鼻气流及胸腹运动同时停止｡多导睡眠监测诊断Ondine′ s curse综合征的标准为:中枢型呼吸暂停和低通气事件占所有呼吸暂停低通气事件的55% 以上,出现与呼吸暂停相关的频繁觉醒､快慢心率交替､氧饱和度降低;多次睡眠潜伏时,可以或不能证实平均睡眠潜伏时间≤ 10 min｡本例患者家属否认患者存在呼吸睡眠暂停史,患者多次于夜间睡眠状态下出现呼吸暂停,日间首发且仅发生1 次;应用中枢性呼吸兴奋剂无效;因此,虽然由于患者家属拒绝而未能进行多导睡眠监测,但综合上述情况,诊断为Ondine′s curse综合征并给予呼吸支持治疗｡判断浅昏迷状态患者是否处于睡眠期较困难,因此难以诊断Ondine′s curse综合征｡对于存在意识障碍的患者,出现呼吸暂停时除多导睡眠监测外,脑电图及BIS监测也可帮助临床医师判断患者是否处于睡眠期,对明确诊断具有重要意义｡

卒中原因导致的获得性Ondine′s curse综合征多发生于延髓损伤的患者,1990 年Bogousslavsky等报道了1 例梗死位置涉及延髓网状结构及疑核但不涉及孤束核的Ondine′s curse综合征患者;Ho等也报道了1例右侧椎动脉狭窄所致右侧延髓背外侧和双侧小脑梗死的患者,住院期间2次于睡眠期间出现呼吸暂停,多导睡眠监测结果证实符合中枢性睡眠呼吸暂停综合征;Terao等报道的病例中有1 例单侧延髓外侧梗死患者住院期间因为中枢性呼吸暂停导致死亡｡Mendoza和Latorre报道了1例左侧延髓梗死患者,24 h呼吸睡眠监测提示睡眠中出现完全呼吸暂停;Aref等同样报道了1 例左侧延髓背外侧梗死的患者,多导睡眠监测证实存在严重的睡眠呼吸暂停｡本例患者出现病情进展､呼吸困难后未再进行头部CT或者磁共振检查,因此无法确定患者延髓是否有梗死病灶,但结合患者基底动脉闭塞和重度狭窄情况,考虑梗死面积进一步扩大并累及延髓,进而导致患者出现睡眠呼吸暂停可能性大｡

本例患者在首次出现睡眠呼吸暂停前,神经功能缺损症状加重,且有心电血氧监护,能够及时发现患者出现呼吸暂停｡而对于原发病灶位于延髓背外侧,无梗死面积扩大,且无心电血氧监护的患者,有可能无法及时发现睡眠呼吸暂停,甚至失去抢救时机｡夏程等报道了7 例延髓外侧梗死的患者,神经功能缺损症状变化并不明显的5例患者中,有2例患者均因睡眠呼吸停止而抢救无效死亡｡朱灿敏等报道的3例脑桥或延髓梗死患者中,2 例因睡眠中突发呼吸停止,抢救无效死亡;另1例经反复使用呼吸机后获救,但遗留左侧肢体偏瘫,生活不能自理｡因此对于急性椎-基底动脉系统的卒中,尤其是累及延髓的患者,应注意观察呼吸,加强监测｡

Ondine′s curse综合征的治疗除了针对原发疾病的治疗,主要为呼吸机辅助呼吸｡而中枢性呼吸兴奋剂在理论上应有较好的疗效,但目前临床上尚缺少中枢性化学感受器兴奋剂,有医师选择应用一些外周化学感受器的兴奋剂来提高患者的通气量,如吗乙苯吡酮､肺达宁等,有一定的疗效｡也有研究者认为,咖啡因､氨茶碱､水杨酸､黄体酮､甲状腺素能增强中枢化学感受器反应敏感性及降低反应阈值,可酌情使用｡本例患者应用了中枢性呼吸兴奋剂洛贝林和尼可刹米后无效,而使用呼吸机机械通气后病情得到有效控制｡除了机械通气以外,膈肌起搏也是较为有效的治疗手段,其可以使获得性Ondine′s curse综合征患者更早脱离呼吸机,促进患者日常生活活动能力的恢复｡

综上所述,Ondine′s curse综合征使患者在睡眠过程中因失去自主呼吸而窒息,反复发生的低通气事件使患者对入睡恐惧,并可造成严重后遗症｡如何及时发现睡眠呼吸暂停,并及时给予有效的呼吸支持治疗,从而减少此类患者不良预后的发生是临床工作的关键｡对于急性椎-基底动脉系统卒中患者,不论患者意识水平如何,当下是否可维持呼吸和血氧饱和度,均需要给予呼吸､血氧饱和度监护,密切观察患者呼吸情况,以便早期识别Ondine′s curse综合征,尽快给予呼吸支持治疗,从而预防严重的心肺并发症发生｡