Genes & Diseases：电子科大黄璐琳教授团队重构调控亨廷顿舞蹈症行为的基因表达网络

亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）由乔治·亨廷顿于1872年首次描述。这是一种常染色体显性疾病，通常成年或典型的HD在40岁左右发病，伴有运动、认知和精神问题，病人通常在患病20-25年后死亡，而青年期的HD会在20岁前发病，CAG重复数达100次者可在幼年死亡。目前，HD没有有效的治疗方法。该病由亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）编码基因第一外显子内的CAG扩增片段（>35个重复）的突变组成，该片段被翻译成相应的聚谷氨酰胺片段（polyQ）。HTT蛋白是胚胎发生所必需的，在神经系统内广泛表达。重复序列扩大的HTT蛋白质使纹状体中的中棘神经元死亡，并导致其它脑区神经元的功能障碍。尽管目前已经提出了多种病理机制，但突变HTT导致神经元功能障碍的确切机制仍未全知。

了解HD患者的行为特征需要在个人生活的更大背景下了解临床知识，疾病机制和行为之间的相互作用可能非常复杂。携带CAG重复序列扩增的Htt基因敲入小鼠已显示出类似于人类HD的神经变性表型。在CAG重复敲入小鼠模型中，先前的研究仅独立的观察了不同CAG重复长度基因型的基因表达谱特征，或不同CAG重复长度基因型的行为特征。

因此，来自电子科技大学附属四川省人民医院的黄璐琳教授、宾西法利亚大学附属费城儿童医院的王凯教授课题组，在本刊发表题为“

Integrated analysis on transcriptome and behaviors defines HTT repeat–dependent network modules in Huntington’s disease

”的文章，基于携带不同CAG重复长度Htt基因型的纹状体基因表达谱特征和行为特征，构建了调控行为的基因表达网络。

在这项研究中，通过使用Htt CAG敲入小鼠模型对大脑纹状体转录组和行为特征进行组合分析，以建立HD行为特征和与CAG重复长度基因型相关的基因表达网络，从而找到HD的行为生物标志物。在这项研究中，研究者基于445个mRNA样本和445个microRNA样本，以及Htt CAG敲除小鼠的行为特征（396个PhenoCube行为和111个NeuroCube行为），揭示了行为特征和基因表达之间的关联性。鉴定了37个与CAG重复长度显著相关的行为特征，包括步数和后肢站立时间等。这些行为特征与涉及神经元功能障碍的几个基因共表达组有关，纹状体中的单细胞RNA测序数据和大脑中的空间基因表达也支持了这一点。他们还发现了15种潜在的对行为特征变化的基因具有反应的化学物质，其中大多数是用于神经学/精神病学的多巴胺受体和血清素受体的激动剂或拮抗剂。该研究进一步证明纹状体异常神经元信号转导在导致HD相关表型行为中的重要作用，并为HD的进一步药物治疗干预提供了丰富的信息。

图1 实验设计和数据分析策略概述。通过共识加权基因共表达网络（WGCNA）分析了445个mRNA样本、445个microRNA样本、396个PhenoCube行为、111个NeuroCube行为的转录组数据的CAG重复长度等位基因序列，基因本体网络分析，以解决WGCNA检测模块中的疾病机制。

图2 模块——在PhenoCube行为（a）和NeuroCube行为的10个月时纹状体中的行为特征关联（b）。每行对应一个模块特征基因，每列对应一个行为特征。每个单元格包含相应的相关性和p值。PhenoCube行为：社交、昼夜节律、运动和认知行为。NeuroCube行为：步态几何（如步幅长度、步宽）和步态动力学。

图3 典型的PhenoCube和NeuroCubebe行为相关的基因模块功能。PhenoCube行为：社交、昼夜节律、运动和认知行为。NeuroCube行为：步态几何（如步幅长度、步宽）和步态动力学。

表1 以基于行为特征退化的基因为靶点的15种HD化学物质

总 结

HD患者的显著行为异常包括运动、学习、感知、睡眠等，并随着病变的进程而加重，探讨影响这些行为变化的基因模块，对治疗疾病有着积极的意义。本项研究提供了一个大规模的基因转录组学和行为学特征关联，描述了Htt CAG敲入小鼠模型的分子致病因素和网络，捕捉了行为失调的特征及其调控基因，并筛选到一些新的靶点，为理解和治疗HD提供了丰富的信息。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304221000714

引用这篇文章：

Huang L, Fang L, Liu Q, Torshizi AD, Wang K. Integrated analysis on transcriptome and behaviors defines HTT repeat-dependent network modules in Huntington's disease. Genes Dis. 2021;9(2):479-493.