Nature Cancer:CAR-T细胞疗法为晚期肉瘤患者带来新希望

2024-05-21 儿童肿瘤前沿 儿童肿瘤前沿 发表于上海

这项I期临床试验研究旨在评估HER2特异性CAR-T细胞疗法治疗晚期肉瘤患者的安全性和有效性。

肉瘤是一种恶性肿瘤,约占所有儿童肿瘤的15%,起源于骨骼、肌肉、脂肪等结缔组织。晚期肉瘤的治疗选择有限,通常预后较差。目前主要的治疗方法包括手术、放疗和化疗,但这些方法往往无法有效控制肿瘤的进展。因此,迫切需要开发新的治疗方法来改善晚期肉瘤患者的预后。近年来,CAR-T细胞疗法作为一种新型的免疫治疗方法,在治疗血液肿瘤方面取得了显著的成功,并逐渐成为晚期肉瘤治疗研究的热点。

将CAR-T细胞疗法应用于实体瘤(如肉瘤)的治疗面临着较大的挑战。实体瘤的微环境(microenvironment)复杂,存在着多种免疫抑制机制,限制了CAR-T细胞的浸润和杀伤能力。此外,实体瘤的抗原表达水平通常更低,且存在异质性,这使得CAR-T细胞难以有效识别和靶向肿瘤细胞。

近日,由 美国德克萨斯儿童医院 贝勒医学院的研究团队 领衔,发表在 Nature Cancer 上题为 Autologous HER2-specific CAR T cells after lymphodepletion for advanced sarcoma: a phase 1 trial 的文章,对一种新型CAR-T疗法的一期临床实验进行了报道。该团队已经在HER2 CAR-T领域深耕十余年之久,在CAR-T细胞疗法治疗实体瘤领域拥有丰富的经验和专业知识。这项I期临床试验研究旨在评估HER2特异性CAR-T细胞疗法治疗晚期肉瘤患者的安全性和有效性。

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本研究采用的是开放标签(open label)、剂量递增(dose escalation)的I期临床试验设计。主要目的是评估HER2 CAR-T细胞在淋巴细胞清除后的安全性,次要目的是评估其抗肿瘤活性。该临床试验分为三个治疗组,研究者首先招募患者进入A组,观察安全性。如果没有出现剂量限制性毒性,则继续招募患者进入B组,使用更强的淋巴细胞清除方案。同样,如果没有出现剂量限制性毒性,则继续招募患者进入C组,输注更高剂量的CAR-T细胞。临床试验最后选取了14名符合条件的HER2过量表达肉瘤患者。

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安全性

在氟达拉滨和环磷酰胺联合淋巴细胞清除后,患者可以安全耐受高达1 x 10^8个HER2 CAR-T细胞/m^2的剂量。大多数患者出现了细胞因子释放综合征(CRS),但均可通过支持性治疗得到控制。没有观察到与HER2 CAR-T细胞相关的严重神经毒性或心脏毒性。

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有效性

在接受治疗的14名患者中7名(50%)患者的病情得到稳定或缓解,其中6名(66.6%)患者来自B组。1年生存率为46%,中位随访时间为8.2个月。一名患者在接受多次CAR-T细胞输注后达到完全缓解,并持续缓解超过6年。

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CAR-T细胞动力学

与未进行淋巴细胞清除的患者相比,氟达拉滨和环磷酰胺联合淋巴细胞清除可以显著提高HER2 CAR-T细胞的扩增和持续时间。淋巴细胞清除在提高CAR-T细胞疗效方面起着关键作用。研究结果显示,作者认为,淋巴细胞清除可以通过清除体内淋巴细胞,为CAR-T细胞的增殖和扩增创造空间,并调节体内细胞因子水平,从而提高CAR-T细胞的疗效。

尽管CAR-T细胞在体内得到了扩增,但大多数患者的CAR-T细胞水平在第6周时显著下降。CAR-T细胞在体内的持久性有限,是限制CAR-T细胞疗法治疗实体瘤疗效的主要因素之一。重复输注CAR-T细胞可以提高CAR-T细胞的生物利用度,并且耐受性良好。

此外,肿瘤微环境对CAR-T细胞的浸润和杀伤能力也具有重要影响。肿瘤微环境中免疫细胞的丰度和组成与肉瘤类型、细胞因子释放综合征(CRS)严重程度和治疗反应相关。作者认为,需要进一步研究肿瘤微环境的特征,并开发能够克服肿瘤微环境中免疫抑制的CAR-T细胞或联合其他治疗方法。

总之,这项I期临床试验表明,在淋巴细胞清除后,自体HER2 CAR-T细胞治疗晚期肉瘤患者是安全的,并具有一定的抗肿瘤活性。这为CAR-T细胞疗法治疗实体瘤带来了新的希望。

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    2024-05-21 医鸣惊人 来自山西省

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