2023 ESMO｜陈海鹏教授：结直肠肿瘤热点问题讨论

1 早期肠癌

大会围绕早期肠癌的汇报主要为：早发性结肠癌的临床、分子特征以及治疗方法和预后结局。提高早期肠癌的筛查包括：提高早期通过外周血检测发现肿瘤的方法。

2 微卫星状态

免疫治疗已成为当下肿瘤治疗的热点，尤其是微卫星不稳定（MSI-H）患者能够从免疫治疗获益，但微卫星不稳定患者在CRC中所占比例仅约10%左右，且这部分人群中仍有患者对免疫治疗效果较差；另外，对于微卫星稳定型（MSS）患者的免疫治疗无效相关机制也在探究。本次大会中，针对微卫星状态主要为：单细胞测序检测微卫星状态对于CRC的预后、人工智能对结肠癌微卫星状态的识别、微卫星不稳定CRC的再分型、MSS和MSI之间的CRC原发部位及转移部位之间免疫浸润差异。

3 人工智能

人工智能在医学领域的应用日益增多，包括在结直肠癌领域。例如：在影像领域内，人工智能可以用于分析医学影像，如CT扫描、MRI和X射线，以帮助识别结直肠癌的存在、位置和病变的程度。同时，利用人工智能可以协助分析组织样本，提高诊断准确性和效率。本次大会所涉及人工智能与肠癌相关主要为：人工智能可分析肿瘤浸润淋巴细胞亚群、CRC不同亚型之间新抗原的异质性、人工智能联合影像建立肠癌预后模型。

4 预后及标志物类

生物标志物（biomarkers）在临床医学中具有重要的意义，它们是可测量的生物特征或分子，可用于指示疾病的存在、发展、进展或治疗效果。本次大会中CRC相关的预后及标志物报道如下：多参数免疫算法揭示CRC上皮细胞上免疫标志物的预后价值、新辅助放化疗后免疫状态变化对CRC预后的影响、改良活检适应免疫评分在局部晚期直肠癌患者中的预后价值、循环ctDNA检测粪便免疫化学阳性（FIT）晚期患者的高准确性、循环ctDNA对CRC不同治疗方案后的疗效预测、循环ctDNA对mCRC的不同治疗方案疗效预测。由上可见，CRC免疫治疗及循环ctDNA意义仍为当下研究热点。

5 微生物类

肠道微生物在维护人体健康和疾病的发生发展中扮演着关键角色，包括：①消化和免疫功能：肠道微生物有助于消化食物、吸收养分和维护肠黏膜的健康，它们还对免疫系统的发育和功能发挥着重要作用。②疾病风险评估：肠道微生物的组成和多样性与多种疾病之间存在关联。研究肠道微生物可以帮助评估个体患病风险，提供早期干预的机会。③个体化医学：通过了解患者的肠道微生物组成，可以制定更好地个体化治疗方案。本次大会针对CRC的微生物群相关报告主要为：患者的肿瘤微生物群评估及转移组织的常驻微生物特征。

6 微小残留病灶（MRD）

肿瘤微小病灶残留（minimal residual disease，MRD）的研究一直是癌症领域的一个重要热点。MRD是指在癌症治疗后，即使病灶已经难以检测到，仍然存在极小量的癌细胞或疾病迹象。本此大会相关汇报主要为循环ctDNA检测CRC中MRD的价值。

7 临床试验类

临床试验在医学领域具有极其重要的意义，它们是评估新治疗方法、药物和医疗技术安全性和有效性的主要手段，同时通过临床试验有助于深入研究疾病的相关进展机制。本次大会中，CRC临床试验仍为主要内容，其中有部分研究项目属于仍在进行中的临床试验，现对大会汇报的部分研究成果进行如下总结：

（1）在高风险LARC（局部进展期直肠癌）患者的nCRT（新辅助号放化疗）中加入奥沙利铂可以改善肿瘤消退并具有可接受的毒性，但是患者的长期预后无差异。

（2）接收新辅助治疗的再行直肠癌根治+预防性造口的LARC患者，造口提前关闭可行，不会增加术后相关并发症，并且似乎提前关闭有利于患者预后。

（3）一项II期临床研究提示：对于LARC，使用新辅助放化疗联合免疫治疗可行。

（4）一项单臂II期试验：直肠动脉输注化疗联合静脉注射抗PD1抗体对MSS LARC的pCR率较高。

（5）短程放疗为基础的新辅助治疗联合免疫治疗对LARC是可行的。

（6）一项前瞻性研究提示：mCRC患者使用双药化疗+靶向治疗并不优于单独使用双药化疗。

（7）CRC区域淋巴结阳性N+与阴性N0比较，预后更差。

（8）右半结肠预后较左半结肠更差。

（9）CRC肝转移的患者在一线奥沙利铂失败后，使用FOLFIRI联合Aflibercept（阿柏西普）治疗有望将不可切除肝转移灶转变为潜在可切除。

（10）一项探索性研究：mCRC可切除肝转移灶进行单纯切除与术后联合mFOLFOX6化疗提示，切除肝脏范围较大会影响化疗的耐受性，增加毒副作用。

（11）mCRC中FOLFOXIRI（三药）+贝伐单抗不一定优于FOLFOX/FOLFIRI（两药）+贝伐。

（12）II、III期临床试验：SHR-1701 （靶向PD-L1和TGF-β）联合BP102 （贝伐类似物）+ XELOX 作为一线治疗方案对不可切除mCRC具有一定潜力。

（13）多中心II期临床试验：呋喹替尼联合双药化疗用于缓解不可切除mCRC安全可行，在维持期间可更换为呋喹替尼+卡培他滨。

（14）III期临床试验：对于难治性mCRC trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) + bevacizumab能延长患者生存期，但是这与之前是否使用抗EGFR无关。

（15）瑞戈非尼起始剂量对mCRC的影响：起始低剂量有助于减少蛋白尿，对治疗效果没有影响。

（16）II期临床试验：Vactosertib（ATP 竞争性激活素受体样激酶 5 (ALK5) 抑制剂）+pembrolizumab（帕博利珠单抗）在MSS的mCRC中显示抗肿瘤活性，副作用较小，延长患者生存期。

（17）一项II期研究：D-1553联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变的mCRC患者中显示出可接受的安全性，并且获得了比D-1553单药更高的缓解率和更长的PFS。

（18）FOxTROT试验：嵌入II期研究结果提示：可切除的RAS/BRAF野生型结肠癌患者，新辅助化疗FOLFOX联合Panitumumab（帕尼单抗）比单独使用FOLFOX效果更好。

（19）7项试验汇总：III期结肠癌中KRAS 2号外显子和BRAF V600E突变都与MSS肿瘤中显著较短的DFS、OS和SAR（复发后存活时间）相关。但在MSI-H肿瘤中，仅与较短的SAR相关。

（20）TRICE随机临床试验：在RAS野生型mCRC中，Cetuximab（西妥昔单抗）联合FOLFOXIRI与Cetuximab 联合FOLFOX比较，三药化疗能够增加更好的肿瘤反应，但增加了中性粒细胞减少症和腹泻的并发症，在疾病控制率（ORR）、无进展生存期（PFS）、R0切除率方面无差异。

（21）DEEPER试验：(m)-FOLFOXIRI 联合Cetuximab 可能对RAS/BRAF野生型及左半结肠的转移型CRC患者具有更好的肿瘤反应及更长的无进展生存期，这种抗肿瘤效果可能对肝外转移及男性更好。

（22）一项II期临床试验：在MSS/pMMR的转移性CRC中，Sintilimab（信迪利单抗）+ Chidamide（西达本胺）+ Bevacizumab（贝伐单抗）联合使用有更好的疗效，并且患者有较高的耐受性。

（23）一项II期临床试验：Pembrolizumab（帕博利珠单抗）+Vorinostat（伏立诺）联合使用有助于提高复发和/或转移性肛门鳞状细胞癌的抗肿瘤效应，但是药物的毒副作用仍要注意。

（24）前瞻性分析提示：循环肿瘤DNA（ctDNA）与患者预后相关的因素，并且检测ctDNA阳性的患者能够从术后辅助化疗获益。

（25）4项临床II期试验研究结果提示：抗EGFR治疗能够对近1/3的ctDNA RAS/BRAF野生型难治性mCRC患者延长PFS。

由上可见，目前CRC的相关辅助治疗主要基于精准医学理念制定个体化的治疗，主要包括直肠癌的新辅助治疗方案及晚期肿瘤的治疗方案。对于局部进展期直肠癌的患者，同样建议进行MSI状态的检测，如为MSI-H型，建议使用免疫治疗作为新辅助治疗方案；对于晚期结直肠癌患者，未来希望在化疗和靶向药物的基础上联合免疫治疗有更进一步的突破。