王海波教授专访:non-pCR乳腺癌治疗新添利器

2020-04-09 佚名 肿瘤资讯

T-DM1作为乳腺癌治疗领域首个ADC类药物,现已在我国获批上市,用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后未达病理学完全缓解患者术后的强化辅助治疗。那么,该药的化学结构和作用机制是怎样的?在临床使用中具

T-DM1作为乳腺癌治疗领域首个ADC类药物,现已在我国获批上市,用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后未达病理学完全缓解患者术后的强化辅助治疗。那么,该药的化学结构和作用机制是怎样的?在临床使用中具备哪些优越性呢?

新辅助治疗选择抗HER2治疗的适应证

新辅助治疗模式的设立来源于对乳腺癌的认识。乳腺癌是一种全身性疾病,在分子分型基础之上,针对HER2阳性的乳腺癌,新辅助治疗已经具有包括抗HER2治疗在内众多的治疗手段。新辅助治疗后,患者可以获得三大收益,其一,使得不可手术的患者成为可手术的患者;其二,使不可保乳的患者成为可保乳的患者,如今,亦提出保留腋窝的设想;其三,具备药敏提示作用,获取治疗信息,能对后续治疗方案的制定提出指导。如今,新辅助治疗是以疗效为导向。

在抗HER2治疗出现之前,HER2阳性患者的复发率较高,在抗HER2治疗出现后,特别是双靶治疗模式的出现,极大改善了HER2阳性患者的预后,同时,也为新辅助治疗提供了更好的手段。对于HER2阳性的乳腺癌,目前临床上推荐肿块大于2cm或腋窝淋巴结阳性的患者,首选抗HER2的新辅助治疗。

尽管双靶治疗联合化疗可以得到非常好的新辅助治疗效果,然而,仍然约有30%的患者在完成新辅助治疗进行手术后未能达到病理学完全缓解(pCR),对于这部分非病理学完全缓解(non-pCR)的患者而言,需要进行强化辅助治疗。

KATHERINE研究:开启non-pCR乳腺癌强化辅助治疗新篇章

近年来,抗HER2的药物层出不穷,包括传统的靶向药帕妥珠单抗、曲妥珠单抗,亦出现了ADC类药物T-DM1(恩美曲妥珠单抗)。鉴于HER2阳性患者的高复发风险,因此,针对HER2阳性乳腺癌,应充分利用好新辅助治疗平台,为辅助治疗和晚期治疗提供参考。

pCR是新辅助治疗后最佳的预后预测指标,亦是新辅助治疗,特别是抗HER2的新辅助治疗新的决策点。对于完成新辅助治疗的术后患者,未达到pCR相比pCR,复发风险更高。因此,对于抗HER2新辅助治疗后仍然有残存病灶的乳腺癌患者,学者们展开了唯一一项针对此类患者进行强化辅助治疗的KATHERINE研究,其结果提示与曲妥珠单抗相比,使用T-DM1进行强化辅助治疗,患者的复发风险下降50%,T-DM1治疗组的无浸润疾病生存率(IDFS)较对照组绝对差异达到了11.3%,显示出生存获益。基于该研究的结果,T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍旧有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准方案。

T-DM1:优越性来源于ADC机制

对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性患者,由于其预后往往较差,因此这部分患者后续的治疗一直是临床上关注的重点,而T-DM1的获批为临床医生提供了强有力的武器。T-DM1是首个获批的ADC药物,由曲妥珠单抗、DM1(美坦辛衍生物)通过硫醚连接体偶联而成,每个曲妥珠单抗结合平均3.5个DM1分子。其中,曲妥珠单抗是经典的乳腺癌抗HER2药物;微管蛋白抑制药物DM1能够提供强效的细胞毒作用;而硫醚连接体用于使药物结构稳定,避免靶外毒性。因此,T-DM1具有靶向、强效和稳定的特点。该药相比双靶联合化疗,一方面增添了“生物导弹”的作用,通过抗HER2药物与肿瘤细胞识别,内吞后才释放细胞毒药物,使得治疗精确而又高效;另一方面其既具备细胞毒药物DM1,又具备抗HER2成分,因此,本身抗体和细胞毒药物相互协同,产生1+1>2的效果。基于其作用机制,临床上对于T-DM1该药物具有非常高的期望,而KATHERINE研究的结果也证实了这一点,无论激素受体状态、淋巴结状态以及采用何种新辅助抗HER2方案,新辅助治疗后non-pCR患者T-DM1治疗组的IDFS均获益。总之,与曲妥珠单抗相比,T-DM1不仅可以能够发挥本身曲妥珠单抗的作用,还可以靶向发挥DM1抗微管作用,能够更加高效的杀伤肿瘤细胞,而与化疗药物相比,T-DM1中曲妥珠单抗与高效强效抗微管药物DM1之间存在的硫醚键连接体,能够保持DM1的惰性状态,仅针对肿瘤细胞发挥杀伤作用,因此可以降低化疗毒性。

 

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