重新认识慢性脑缺血（CCH）

论坛导读：慢性脑缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）的定义缺乏统一标准，相关类似的名称众多。近年来随着我国对该病在基础与临床研究上的广泛开展、老龄化人口的增多，使慢性脑缺血疾病发病率增高的突显，以及医学技术的进步，有必要再制定一次我国对该病的共识或指导意见，以使临床诊断、治疗相对规范化及对疾病统计学资料的一致性，并期待随着医学科学的发展在不久的将来再不断充实、细化和完善。

慢性脑缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是一种介于正常和发生严重脑血管病之间的脑组织供血不足状态，这种状态持续时间 长、可干预，早期的诊断和治疗有可能预防严重的脑血管病 。据患者的临床表现和主观症状中医学 将 CCH 归类于“眩晕”“头痛”“健忘”“不寐”“多寐”“郁证”等范畴。目前关于 CCH 的概念、诊断 标准及治疗方法尚无统一的标准。2015 版《中国 脑血管病分类》提出并增加“慢性脑缺血”概念， 但无诊断标准。北京中西医结合学会卒中委员会于 2018 年制定发表了《慢性脑缺血中西医结合诊疗专 家共识》，对于国内 CCH 的诊疗起到了积极的推 动作用。随着临床实践的发展及证据的更新，为了进 一步提高业内人士对 CCH 的认识及中西医结合诊治水平，中国中西医结合学会神经科专业委员会组织 行业内中、西医神经内科专家针对CCH 的概念、诊断、分型等重要问题进行讨论和总结，形成共识，为 CCH的中西医结合规范诊疗提供建议，供广大中、 西医同行参考。

CCH 的概念 1990 年“日本厚生省循环系统疾病研究班”提出“慢性脑供血不足（chronic cerebral circulation insufficiency，CCCI）”的概念。1991 年日本第 16 次脑卒中学会正式命名“慢性 脑供血不足”并制定了诊断标准。2000 年以后对 其进行了多次修改并作为独立疾病。此后多以“慢性脑供血不足”“脑动脉硬化症”“椎-基底动脉供血不足”概称此类疾病。2010年国际疾病分类 10 （International Classification of Diseases，ICD-10） 首次将“脑动脉硬化”“脑缺血（慢性）”的病名列入其中。2015 版《中国脑血管病分类》剔除“椎 - 基 底动脉供血不足”增加“慢性脑缺血”的概念，但无诊断标准。2018 年《慢性脑缺血中西医结合诊疗专家共识》建议将 CCH 的定义概括为：由于长期的血管病变或循环障碍所导致的脑供血减少，因失代偿而引发的一系列临床综合征，患者症状出现时间 一般在失代偿后 3 个月以上，可持续存在或间断性发作。

目前此类疾病病名存在分歧，本共识结合国际标 准病名分类和我国脑血管病分类相关概念，建议将上 述病名统一为“慢性脑缺血”。对于 CCH 的概念，应该强调其与严重脑血管病和系统性疾病的差异，建议将 CCH 定义为：由于长期的血管狭窄或闭塞及循环障碍所导致的脑供血减少，导致低灌注及代谢降低， 以区域性病理改变为主，引发轻度的、波动性的脑功能障碍，但无明确局灶性神经功能缺损体征的脑血管病症候群。

慢性脑缺血（chronic cerebral ischemia，CCI）又称为慢性低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH），指大脑的血流量长期处于低灌注状态，是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）患者普遍存在的一种病理生理状态。CCH 是由各种原因导致的脑血流量下降，低于正常生理阈值 [50~55mL/100（g·min）] ，脑组织处于慢性缺血缺氧的状态。

CCH病因主要可以分为血管因素、血流动力学以 及血液成分的改变等。血管因素主要是指大动脉粥样 硬化斑块形成、小动脉硬化以及微动脉玻璃样变等。血流动力学的改变，包括血压过高或过低、心射血量 降低等引起的血流量减少或速度减慢。此外还有高脂血症、糖尿病、吸烟、饮酒和血液疾病等导致血液 成分的改变使得血液黏稠度增高。CCH已被确定为是认知障碍发展至关重要的初始条件之一。目前研究表明，脑灌注不足引起的能量代谢紊乱、神经胶质激活、细胞自噬及凋亡、氧化应激、神经元损伤和白质病变是导致认知障碍的病理生理机制。因此，预防和减轻低灌注引起的脑组织损害是改善认知障碍的重要措施。

脑血管疾病的患病率随着年龄的增长而增加，使老年人一生中患痴呆症的风险更大。血管性认知障碍（VCI）包括从轻度认知障碍到痴呆的一系列认知缺陷。VCI及其最严重的形式血管性痴呆（VaD）正在成为世界范围内的主要公共卫生问题。随着人们越来越努力地在动物模型和人体中了解VCI和VaD，正在积极探索该疾病的发病机制。据推测，慢性脑灌注不足（CCH）是VCI的主要原因。CCH激活分子和细胞损伤级联反应，导致血脑屏障（BBB）崩溃和神经变性。BBB紧密调节血液和大脑之间的物质运动，从而调节脑实质内的微环境。尽管在认知过程中至关重要的皮质区域血流的减少肯定是VCI的主要驱动因素，但其潜在机制以及与相关疾病过程的相互作用仍有待充分阐明。最近对脑血流测量的临床研究支持CCH是血管病变和VCI临床表现的主要驱动因素。CBF的突然中断与中风有关，而CBF的逐渐和沉默的下降是在CCH产生的。

CCH也是神经退行性疾病（如AD）的前兆。已经开发了几个CCH的临床前模型来研究CBF的减少。其中一些类似于局灶性缺血，这代表了中风的病理生理学。在这些模型中，特定的血管被闭塞，CBF减少了大约70%。一般来说，使用大脑中动脉的短暂或永久闭塞。可以通过动脉内注射栓子或通过自发性卒中诱发（SHRSP）来模拟多发性梗死。整体缺血模式在更大程度上降低了CBF，包括短暂性颈总动脉闭塞（TCAO）、三血管和四血管闭塞以及心脏骤停。

疾病的异质性被广泛认为是由于血管损伤和疾病表现之前和期间涉及的风险因素之间的复杂相互作用。在这些亚型中，临床、神经影像和病理水平也存在差异。然而，一个强有力的论点是VCI的所有亚型都包括CCH状态，我们认为这是随后病理进展的主要驱动因素。因此，长时间的脑灌注不足可能是从危险状态向VCI状态的过渡。

基于临床和实验证据，代谢综合征（MetS）和二型糖尿病（T2D）被认为是慢性脑灌注不足（CCH）和神经变性的风险因素。科学证据表明，蛋白质错误折叠是解释CCH如何导致阿尔茨海默病症（ad）或血管性认知障碍和痴呆症（VCID）的潜在机制。在过去十年中，关于这个问题的实验研究数量显著增加。使用几种动物模型和不同的CCH标记物，科学家们讨论了MetSor T2D导致脑血流量减少（CBF）的程度。此外，不同的CCH模型已经探索了氧气和能量供应的长期减少如何通过蛋白质错误折叠和聚集引发AD或VCID。结合两三种动物模型的研究可以拓宽对这些病理状况之间联系的了解。最近的实验研究表明蛋白质重塑因子具有新的神经保护特性。

血脑屏障是一个重要的屏障，它维持和调节大脑微环境，使神经元正常运作。在血管性认知障碍的背景下，大脑会经历一种CCH状态，即细胞无法获得足够的氧气和营养。脑细胞随后通过各种机制启动病理生理过程。在血脑屏障界面，内皮细胞的异常变化直接导致血脑屏障受损，进一步降低大脑中的CBF。对周细胞、星形胶质细胞和周围小胶质细胞的损伤进一步加重了CBF调节，并在血脑屏障处诱导进一步的损伤。这篇综述阐明了BBB功能障碍和下游继发性损伤的各种已知病理驱动因素。虽然在CCH期间BBB功能障碍领域确实取得了进展，但许多问题仍未得到解答。例如，针对CCH，BBB动态调节的主要途径是什么？在整个大脑中是否存在血脑屏障破坏的优先区域，以解释人类认知丧失的不同影响？为了理解CCH背后的机制，有必要进行旨在回答这些问题的研究。VCI领域的未来研究应着眼于减少小血管内皮损伤的方法，以防止血脑屏障损伤和脑损伤。这些研究可能包括改善生活方式因素，如饮食和锻炼。需要额外的研究来确定BBB功能障碍是否可以预测“危险”脑白质，以及针对BBB功能障碍的治疗是否可以逆转WML和认知障碍。促进血脑屏障健康的治疗干预可能为大脑控制VCI发展过程提供机会。

参考文献

Rajeev V, Chai YL, Poh L, Selvaraji S, Fann DY, Jo DG, De Silva TM, Drummond GR, Sobey CG, Arumugam TV, Chen CP, Lai MKP. Chronic cerebral hypoperfusion: a critical feature in unravelling the etiology of vascular cognitive impairment. Acta Neuropathol Commun. 2023 Jun 12;11(1):93. doi: 10.1186/s40478-023-01590-1. 

中国中西医结合学会神经科专业委员会.慢性脑缺血中西医结合诊治专家共识[J/OL].中国中西医结合杂志:1-9[2024-03-05].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2787.R.20240304.0944.002.html.

Mun J, Kang HM, Park C. Cerebral chronic hypoperfusion in mice causes premature aging of the cerebrovasculature. Brain Res Bull. 2023 Apr;195:47-54. doi: 10.1016/j.brainresbull.2023.02.004. 

Bordet S, Luaces JP, Herrera MI, Gonzalez LM, Kobiec T, Perez-Lloret S, Otero-Losada M, Capani F. Neuroprotection from protein misfolding in cerebral hypoperfusion concurrent with metabolic syndrome. A translational perspective. Front Neurosci. 2023 Aug 15;17:1215041. doi: 10.3389/fnins.2023.1215041.

Rajeev V, Fann DY, Dinh QN, Kim HA, De Silva TM, Lai MKP, Chen CL, Drummond GR, Sobey CG, Arumugam TV. Pathophysiology of blood brain barrier dysfunction during chronic cerebral hypoperfusion in vascular cognitive impairment. Theranostics. 2022 Jan 16;12(4):1639-1658. doi: 10.7150/thno.68304.