绘真约大咖 | 严丽梅教授：为什么少见的妇科肿瘤也需要基因检测？如何选择？

妇科恶性肿瘤占女性恶性肿瘤患者的15%-20%，宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌为常见妇科恶性肿瘤。根据国家癌症中心发布的最新统计结果，2016年我国新发宫颈癌患者11.9万例、子宫体癌患者7.1万例、卵巢癌患者5.7万例，总体发病率呈上升趋势。随着精准医学的不断发展，以及遗传肿瘤理念的推进，基因检测在妇科肿瘤患者全病程管理中的作用，与日俱增。

针对基因检测在妇科肿瘤中的意义，小编整理了几个问题：1.妇科肿瘤PARPi治疗中常说的“合成致死”该如何理解？2.少见的卵巢子宫内膜样癌需要做哪些基因检测？3.除了TCGA分子分型之外，子宫内膜癌还需要关注哪些其他生物标志物？4.卵巢透明细胞癌需要关注哪些分子检测指导患者诊治？5.基因检测能够为复发性子宫颈癌患者带来哪些获益？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了中国医科大学附属盛京医院——严丽梅教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.妇科肿瘤PARPi治疗中常说的“合成致死”该如何理解？

严丽梅教授：

PARP抑制剂（PARPi）的问世改变了卵巢癌的治疗模式，使维持治疗能成为妇科综合治疗的重要组成部分，PARP抑制剂实际上是里程碑式的革命性药物。首先我们提到PARP抑制剂，我们一起来简单说一下BRCA基因突变以及同源重组修复缺陷（HRD）。这就涉及到PARPi的机制。从机制上来说，DNA分子损伤包括DNA单链和双链断裂两种形式，那么对于补救的修复机制也对应有两种。一个就是修复单链的聚合酶，也就是我们说的PARP酶，另外就是修复DNA双链的BRCA等同源重组修复基因。也就是说，在肿瘤细胞当中，如果BRCA突变导致DNA双链不能修复，那么就会使用PARP抑制剂阻断PARP酶的单链修复，会导致肿瘤细胞死亡，最终达到抑制肿瘤的效果，这也就是我们专业常说的“合成致死”原理。

绘真：2.少见的卵巢子宫内膜样癌需要做哪些基因检测？

严丽梅教授：

对于卵巢子宫内膜样癌（OEC），它占卵巢上皮性恶性肿瘤大概10%的水平，它的整体预后和生存都有高于其他卵巢上皮癌亚型。我们从最近的研究结果也看到，对于早期OEC患者的5年生存率能高达80%，但是晚期只有不到三分之一左右的水平。在OEC分子突变特征上，根据全外显子组序列结果，发现常见的分子突变包括PTEN基因突变以及微卫星不稳定（MSI）等等。基于这些基因的突变，制定治疗方案。参考权威的子宫内膜癌TCGA分子分型，针对OEC患者也可以进行类似的分子分型评估。其中POLE超突变型大概占到5%、TP53突变型占9%～13%，更多倾向于NSMP型，占总体的69%～73%，这种分子分型策略也对患者的个体化诊疗和预后提供了一定的指导作用。

绘真：3.除了TCGA分子分型之外，子宫内膜癌还需要关注哪些其他生物标志物？

严丽梅教授：

除了TCGA分子分型之外，子宫内膜癌还有其他生物标志物，比如PIK3CA突变，大概占子宫内膜癌的50%左右。在PI3K/AKT通路过度激活并伴有PTEN突变，会对mTOR抑制剂潜在方案有提示作用。GOG3007等临床试验也发现，采用依维莫司联合来曲唑治疗在复发性子宫内膜癌中的疾控率能够达到为78%，所以说针对这种类型的患者疗效显著。其他的包括HER2基因扩增，总体能占到子宫内膜浆液性癌的25%~30%左右，因此，抗HER2基因治疗也是作为晚期或者复发性子宫内膜浆液性癌的有效方案，联合标准的化疗方案可以显著延长患者无进展生存期和总生存期。事实上，HER2扩增在其他高级别子宫内膜癌亚型中也同样能够检测到。除了以上提到的基因外，还有常见的比方说拉罗替尼或者恩曲替尼，这两种TRK抑制剂在国内上市，主要的应用范围是III～IV期或复发EC患者，这两项靶向药的应用需要结合NTRK融合基因来指导用药。因此，现在也是将恩曲替尼逐渐纳入了医保范围之内。

绘真：4.卵巢透明细胞癌需要关注哪些分子检测指导患者诊治？

严丽梅教授：

卵巢透明细胞癌（OCCC）实际占卵巢癌的比例相对较小，大概占5％～25％，透明细胞癌大多是在早期发现，但是对于晚期患者的预后相较于其他组织学亚型更差，在临床当中也是非常棘手。研究表明，卵巢透明细胞癌的发生涉及到多条分子信号通路，它的分子特征也是有别于其他类型卵巢癌，目前并没有获批的明确针对OCCC特异性靶向治疗。但是在临床和研究当中观察发现，大概有一半的患者携带PIK3CA以及KRAS基因突变，有望从中获取潜在靶向治疗的可能。在2023年ESMO妇瘤（ESMO GC）大会上公布了相关数据，证明了ARID1A基因缺失突变的复发性OCCC患者中，使用ATR抑制剂ceralasertib单药或与奥拉帕利联合治疗，会产生抗肿瘤活性，它的疾病控制率能够达到41%，中位PFS达15.4个月。除此以外，在PARP抑制剂中，关于浆液性卵巢癌患者中的“高能高效”的作用，OCCC患者大约26%～33%存在同源重组（HR）基因突变，其中以ATM基因突变最为常见；其中约一半患者存在相关基因突变或者是蛋白表达缺失。

绘真：5.基因检测能够为复发性子宫颈癌患者带来哪些获益？

严丽梅教授：

在子宫颈癌初始治疗后，大约30%～50%的患者会出现肿瘤复发或转移。目前，复发性子宫颈癌（rCC）的生存率相对较低，5年生存率大概只有17%，因此它是妇科恶性肿瘤治疗和临床研究热点。根据《复发性子宫颈癌综合诊治中国专家共识（2022年版）》推荐，对于rCC患者应该进行详细的妇科检查、肿瘤标志物检测、影像学检查，以全面评估复发肿瘤侵犯和转移情况，同时还建议进行免疫治疗相关指标的检测，包括PD-L1、MSI以及TMB等。在KEYNOTE-028、158、CHECKMATE-358等大型试验证明了免疫检查点抑制剂对子宫颈癌的抗肿瘤效果。比方说在KEYNOTE-826研究中，宫颈癌免疫治疗可以显著提高患者的客观缓解率和总生存期，相比于PD-L1阴性患者，阳性患者（CPS≥1和CPS≥10）的客观缓解率可能会更高，大概是68%~69%左右，并且能够进一步降低死亡风险33%—39%。这巩固了免疫治疗在持续性、复发以及转移性宫颈癌的地位，也就证明了越早使用免疫治疗，疗效可能预示着更好。因此，对于PD-L1阳性/微卫星不稳定（MSI-H）/高肿瘤突变负荷（TMB-H）的复发或转移性子宫颈癌患者，指南推荐首选免疫治疗。当然，宫颈癌患者在免疫治疗之余，针对NTRK融合基因泛癌种靶向治疗药物及跨适应证的靶向用药、PARP抑制剂也可作为后线患者治疗失败后的选择。总而言之，靶向治疗在宫颈癌患者的治疗当中是非常重要的，意义也是非常深远的。