盘点：近期白血病重要研究进展汇总

【1】如何治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病

靶向特定分子事件药物的引物改变了许多恶性肿瘤的治疗模式。既往我们完全是根据DNA相互作用的细胞毒性药物来治疗白血病患者。随着对白血病细胞生理和病理机制以及其逃逸免疫监测机制的方式的了解的加深，我们很有可能开发出更有效的药物，减少对化疗的依赖，从而完成深入根除疾病的目的。对于费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病（ALL），越来越强效的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的引入彻底变革了治疗方法。这类药物已被确定为这种疾病的任何治疗方案的基石，一线临床试验也确定了将其应用于既定模式的最佳方案。但是，即使应用了TKIs，目前我们仍是继续依赖于细胞毒性化疗方案和异基因造血干细胞移植（alloHCT）来获得最佳长期预后。不过随着更有效的TKIs和其他新药物以及更好的监测最小/可检测的残留病灶（MRD）方法的引入，我们正在进入一个有望减少这种疾病对移植和细胞毒性化疗依赖的时代。

【2】CSF1R抑制剂通过阻断支持细胞的旁分泌信号抑制急性髓系白血病细胞

为明确AML的新的治疗靶点，研究人员对原发性AML患者样本进行小分子和siRNA筛选。在23%的样本中，研究人员发现了对CSF1R抑制的敏感性，CSF1R是一种受体酪氨酸激酶，调控髓系细胞的存活、增殖和分化。对CSF1R抑制剂GW-2580的敏感性优先在新生和有利的风险患者中发现，对GW-2580耐受与整体生存率降低相关。通过流式细胞术，研究人员发现CSF1R不是在大多数白血病细胞中表达，而是在支持细胞亚群中表达。通过大量细胞计数法（CyTOF）对比AML患者和健康供体的CSF1R表达细胞，结果发现CSF1R是独特的细胞表面标志物。CSF1R表达细胞数量与GW-2580敏感性相关。将原发性AML患者样本暴露于一组重组细胞因子中，发现CSF1R抑制剂敏感性与对CSF1R配体、CSF1和其他细胞因子(包括HGF，另一种生长因子)的生长反应相关。添加CSF1可增加AML患者样本条件性培养基中HGF和其他细胞因子的分泌，加入GW-2580则可抑制其分泌。在未处理过的细胞中，HGF水平与GW-2580敏感性显著相关。最后，重组HGF和HS-5条件性培养基可恢复GW-2580处理过的AML患者样本的细胞活性。

【3】儿童急性淋巴细胞白血病患者神经毒性风险和预后的差异

甲氨蝶呤化疗与治疗期间神经系统并发症及长期神经功能损害有关。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，研究与甲氨蝶呤神经毒性发生率相关的人口统计学和临床因素，并阐述了神经毒性对儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者治疗的影响。研究在2012年至2017年期间，从美国三个儿科肿瘤治疗中心入组患者。在入选的280例新发患者中，39例患者（13.9％）出现甲氨蝶呤神经毒性。与非西班牙裔白人相比，西班牙裔患者甲氨蝶呤神经毒性风险最高。出现神经毒性事件的患者接受的鞘内甲氨蝶呤剂量更低。39例出现神经毒性患者中有6例（15.4％）在研究期间复发，241例（2.1％）无神经毒性的患者中有13例复发。文章最后认为，西班牙裔与甲氨蝶呤神经毒性风险增加有关，而神经毒性风险增加与治疗改变和肿瘤复发有关。明确甲氨蝶呤神经毒性的机制和预测因素对改善儿科ALL的治疗效果非常重要。

【4】癌症学研究最新数据集揭示急性髓性白血病突变与药物的关联

急性髓性白血病是一种非常多样化的疾病，目前已在患者中观察到至少11种遗传类别和近2000种不同的突变基因。这些复杂的突变模式使得要开发有效的药物疗法变得颇具挑战性，尽管目前存在少数可用的疗法，但是它们在过去30年至40年间，基本没有发生变化。来自美国俄勒冈健康与科学大学公布了一个数据集，揭示了此前未发现的、急性髓性白血病（AML）患者的特定突变与药物敏感性之间的关联。这些发现将增进对急性髓性白血病的生物学和临床方面的理解。研究纳入了562名AML患者的672例肿瘤活检的数据集，综合采用外显子组测序（测序编码蛋白质的基因）、RNA测序和药物敏感性分析，研究肿瘤样本的差异。他们发现了以前未在AML中观察到的新突变，以及突变和药物治疗反应之间的关联。研究人员表示，这些结果加上未来基于该数据集的其他发现，将为医学界带来治疗AML的临床新方法。

【5】Venetoclax单药治疗慢性淋巴细胞性白血病安全性分析

口服BCL-2抑制剂Venetoclax可以有效治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病，包括伴有高风险基因突变如17p缺失或B细胞受体抑制剂治疗后进展的高风险疾病。近期一项研究中，研究人员探究了Venetoclax单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的安全性。作者使用三个临床试验的数据共350例慢性淋巴细胞白血病患者分析Venetoclax单药 400mg每天的安全性。患者中位年龄66岁，60%存在17p缺失。患者接受过的治疗方案中位数为三，42%的患者接受过Ibrutinib或idelalisib治疗。Venetoclax中位暴露时间为16个月。最常见的不良反应为腹泻，中性粒细胞减少，恶心，贫血，疲劳和上呼吸道感染。最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少，贫血和血小板减少。3/4级中性粒细胞减少通过剂量调整及生长因子支持后可控，这些患者中有15%出现严重感染。10%的患者由于不良反应中断Venetoclax治疗，8%的患者在研究期间死亡，大部分死亡患者出现疾病进展期间。文章最后认为，长时间Venetoclax持续治疗在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者中耐受性良好。