二甲双胍治疗糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病的常见并发症。DPN主要表现为感觉神经病变，但也可伴有自主神经病变和运动功能受损。约30%的DPN患者有疼痛症状，包括刺痛，灼热，自发性疼痛，异常性疼痛和痛觉过敏。然而，疼痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）的治疗一直不尽如人意，通过治疗获得满意镇痛药的PDPN患者不到30%。

二甲双胍是一种广泛用于2型糖尿病（T2DM）患者的抗高血糖药物，据报道有镇痛潜力。研究表明，二甲双胍可以通过激活腺苷5′单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）缓解糖尿病或化疗药物、腰痛、骨关节炎、术后疼痛和炎症性疼痛引起的神经性疼痛。二甲双胍还具有去除甲基乙二醛（MGO）的能力，MGO是PDPN的相关代谢物。然而，二甲双胍在临床应用中有一个情况——它可能会降低血清维生素B12水平，从而加重神经损伤。

近期，Journal of Diabetes期刊发表了一篇来自滨州医学院烟台附属医院贾树山研究团队的综述，文章通过分析基础和临床研究，总结了二甲双胍治疗DPN的研究现状和机制。已有数据表明，二甲双胍可能是一个缓解DPN的非常有希望的药物，接下来还需要更多的临床研究来评估其有效性和安全性。

01. 二甲双胍对PDPN的影响和机制

二甲双胍通过多种途径起作用，包括抑制线粒体呼吸和糖异生、激活AMPK、增加胰岛素敏感性、拮抗胰高血糖素的作用以及增加脂肪酸氧化。以前认为高血糖是PDPN的主要原因，但这种观点最近受到了挑战。在一项研究中，给大鼠喂食15%果糖溶液16周可引起全身触觉疼痛和痛觉过敏，血糖水平没有显著升高，提示果糖对疼痛的影响可能是由于胰岛素抵抗而不是高血糖。二甲双胍可以逆转果糖处理大鼠的异常性疼痛和痛觉过敏，这表明其抗痛觉过敏作用并不完全依赖于降血糖作用。二甲双胍还逆转了高脂肪饮食/链脲佐菌素大鼠中机械戒断阈值的降低，而血浆葡萄糖和胰岛素没有改变。二甲双胍缓解DPN的机制如图2所示，其中AMPK通路发挥的作用非常显著，在下一部分展开详细介绍。

图2  二甲双胍缓解DPN的机制

02. 二甲双胍与AMPK通路

AMPK是一种无处不在的能量敏感激酶，由两个调节亚基（β和γ）和一个催化亚基（α）组成。当AMP/ATP比率增加时，AMP与γ亚基结，同时Ca21/钙调蛋白依赖性蛋白激酶或肝激酶B1（LKB1）对α亚基的Thr172磷酸化导致AMPK间接激活。AMPK也可以通过某些药物（如O304）对α亚基的磷酸化直接激活。

二甲双胍主要通过抑制线粒体呼吸链复合物1和抑制ATP产生来激活AMPK，且以依赖LKB1的方式起作用。AMPK的损害与许多病理状况有关，包括肥胖、运动或代谢综合征以及炎症。最近的研究表明，AMPK下调与疼痛症状密切相关，二甲双胍可以通过激活AMPK来缓解疼痛，具体研究总结在表1中。

表1  关于二甲双胍在DPN模型中神经保护作用的研究

03. 二甲双胍临床应用中的不良反应

根据目前的临床经验和数据，二甲双胍几乎没有严重的安全问题。通过调整剂量和剂型，可以有效避免罕见和轻度的副作用，例如低血糖，胃肠道副作用（通常为恶心，呕吐或腹泻），肝肾功能受损和心力衰竭。然而，值得注意的是，二甲双胍影响维生素B1，维生素B12，维生素D，叶酸和镁的状态，并影响肠道菌群。其中，维生素B12缺乏可引起神经功能障碍（如外周和自主神经病变、疼痛性神经病变）并加速糖尿病神经病变的进展。因此，作者重点关注了二甲双胍和维生素B12对神经系统的影响。

自1971年首次报道二甲双胍糖尿病患者维生素B12吸收不良以来，许多临床试验和荟萃分析证实了二甲双胍与低维生素B12水平之间的关联。维生素B12以蛋白质结合形式存在于食物中，进入消化道后在胃酸胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下释放。然后游离的维生素B12与内因子（IF，胃壁细胞分泌的糖基化蛋白）结合，形成IF-维生素B12复合物，最终在回肠中吸收。

二甲双胍引起维生素B12缺乏的主要机制有：

（1）小肠运动性变化引起的细菌过度生长；

（2）由于IF水平的变化导致维生素B12吸收减少；

（3）抑制末端回肠中维生素B12-IF复合物的吸收。

此外，贫血也是维生素B12缺乏的潜在后果，维生素B12缺乏比神经病变发生得晚得多。贫血不是大多数DPN研究的主要目标，且二甲双胍暴露时间不足以揭示二甲双胍使用与贫血之间的显著关联。然而，一项长期研究表明，服用二甲双胍5年的糖尿病高风险患者的贫血患病率明显高于未服用二甲双胍的患者。未来，我们需要更多的长期研究来解释贫血与二甲双胍使用之间的关联。

04. 二甲双胍对疼痛的性别差异

大量研究表明，男性和女性对疼痛的反应不同，对药物疼痛干预的反应也不同。不同性别之间DPN的患病率没有差异，但女性患PDPN的概率可能更大。在一些疼痛小鼠模型中，二甲双胍的疼痛缓解作用也有性别差异的。二甲双胍减少了保留神经损伤诱导的机械超敏反应和寒冷诱导的机械超敏反应，并逆转了雄性小鼠而不是雌性小鼠脊髓中小胶质细胞的活化。此外，研究者们还观察到二甲双胍仅在雄性小鼠中减少切口诱导的机械超敏反应并阻断痛觉过敏的启动。

上述差异可能是性激素引起的。二甲双胍是一种水溶性药物，需要有机阳离子转运蛋白（OCT2）的帮助才能穿过细胞膜。OCT2在许多物种的许多组织中表现出性别差异性表达，在雄性中表达较高，这与雄激素调节有关。Inyang等人认为性别差异不能用二甲双胍药代动力学来解释，因为雌性小鼠血浆和大脑中的二甲双胍水平高于雄性小鼠。二甲双胍是具有性别差异作用的AMPK激活剂，性别差异可能是由于AMPK途径中的联系。然而，也有研究者持相反观点，他们发现二甲双胍在腰椎间盘穿刺后对雄性和雌性小鼠具有相同的效果，尽管治疗前雌性小鼠的机械疼痛更严重。

综上，二甲双胍的镇痛作用是否存在性别差异需要进一步研究。

5 总结——有益还是有害？

有益方面和可能机制：

二甲双胍是T2DM患者的一线治疗药物，也用于治疗多囊卵巢综合征、高脂血症、冠状动脉疾病、肥胖症以及急性肾脏病、糖尿病肾病、尿石症、肾细胞癌、终末期肾病和肾纤维化等多种肾脏疾病。很多的证据表明，二甲双胍对神经保护和痛觉过敏也很有益。机制上，二甲双胍可通过激活AMPK来降低炎症反应和氧化应激，调节自噬反应和NaV1.7和TRPA1通道的激活或表达，发挥镇痛和抗痛觉过敏作用。此外，二甲双胍的镇痛作也与MGO和IR的减少。这些结果为二甲双胍成为治疗DPN的潜在药物提供了一定的依据。

有害方面及应对方法：

尽管糖尿病神经病变与二甲双胍诱导的维生素B12缺乏之间的关联尚不清楚，但为了最佳安全性，我们建议长期使用二甲双胍的T2DM患者定期筛查血清维生素B12水平和周围神经病变。然而，由于经济和医疗限制，定期测试维生素水平对许多患者来说是一种负担，因此，研究人员建议将二甲双胍使用指数（MUI）用作评估T2DM患者维生素B12缺乏症的风险评估工具。MUI是所用二甲双胍的剂量（mg）及其持续时间（年）除以1000的乘积，当MUI>5时，患者患维生素B12缺乏的风险很高。

现有研究的局限性：

现有研究仍然存在一些局限性。与基础研究结果相反，二甲双胍在临床实践并未显示能对中T2DM患者提供显著的神经保护，这可能是因为维生素B12缺乏。而临床和基础研究有不同的关注点。基础研究侧重于二甲双胍的神经保护作用和机制，而临床研究侧重于维生素B12缺乏症。在一些研究中，二甲双胍干预持续时间较短可能是维生素B12缺乏和相关不良事件报告较少的原因。

二甲双胍联合维生素B12可能对糖尿病神经病变有益。有研究显示，与单独使用二甲双胍相比，维生素B12与二甲双胍联合用于T2DM患者可降低周围神经病变的发生率，但该试验没有设置无二甲双胍的安慰剂对照组。此外，大多数研究是在T2DM患者中进行的，而二甲双胍对T1DM患者神经病变的影响知之甚少。

综上所述：

二甲双胍对DPN的治疗作用已在许多基础研究中得到证实，并且对其机制的阐述越来越多，然而，临床研究集中在二甲双胍诱导的维生素B12缺乏是否会加剧神经病变，二者有一定的割裂。这提示我们，基础和临床需要更多的沟通与整合，成为彼此的支持而非短板，未来期待更多研究。