PNAS：酵母进化帮助人们理解癌症机制
2017-07-24 紫苏 编译 科研圈微信公众号
基因指导身细胞，优化它们在身体内的功能。基因的微小变化（即突变）可能产生重大后果。类似于计算机编码中的故障，基因编码中的故障可能导致细胞系统的混乱。但不是所有的突变都是坏的，适应性进化过程会选择型保留那些在酵母菌种群和癌症中促进细胞快速、甚至不加控制的生长的突变。随着癌细胞一代代地复制，许多突变被传递给后代。其中一些只是“搭便车” 的，基本无害，其他是“驱动型”突变，要为癌症的生长负责。这种驱动型
基因指导身细胞，优化它们在身体内的功能。基因的微小变化（即突变）可能产生重大后果。类似于计算机编码中的故障，基因编码中的故障可能导致细胞系统的混乱。但不是所有的突变都是坏的，适应性进化过程会选择型保留那些在酵母菌种群和癌症中促进细胞快速、甚至不加控制的生长的突变。
随着癌细胞一代代地复制，许多突变被传递给后代。其中一些只是“搭便车” 的，基本无害，其他是“驱动型”突变，要为癌症的生长负责。
这种驱动型突变可能是癌症最大的优势，但也可能是其致命弱点：通过对驱动癌症生长的突变进行靶向治疗可以抑制癌症的生长。
精密医学就提出使用基因组测序来鉴定负责驱动患者癌细胞的突变，然后抑制其表达。但是为了实现这一点，必须能够鉴别导致癌症突变，但这个过程困难得近乎大海捞针。
一个可能的解决方案是：去找更小的海。
利哈伊大学生物科学助理教授 Gregory Lang 及其团队正在探索基因组如何使用酵母实验室进行数千年的发展，酵母的基因组数量是人类的千分之一。他们的就是烘焙和酿造啤酒中使用的那种酵母。酵母可迅速生长和复制，已经成为研究无性种群适应性进化的良好的模式系统。
“酵母每90分钟就可以繁殖一代，24小时内可以繁殖十几代，” Lang 说。 “与人类癌细胞不同，我们可以在实验室中培养数百个相同的酵母菌种群，然后将其培育数千代。
Lang 和他的同事们最近采用了这样一个大规模的方法来量化来自11个实验进化的酵母菌群的116个突变的增长的影响。他们发现成功的突变只有20％是驱动型的；其余的都是搭便车的。他们的结果已经在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表，他称：“搭便车和上位点引起队伍动态适应人群”，由Sean W. Buskirk和Ryan Emily Peave共同撰写（论文信息见文末）。
“如果你想得到一个促进生长的重要的突变谱图，那就需要对个体突变进行全面的研究。要再人类基因上进行非常困难。”Lang 说。 “在我们用酵母的实验中，我们能够”洗牌“来隔离数千个孢子，所有这些孢子都来自同一个祖先，每个孢子都有随机组合的进化突变，这种大规模的方法使我们能够测量每种突变带来的适合度改变，我们可以量化某些突变或突变的组合对生长的重要程度。“
用“洗牌”了解基因突变
一旦 Lang 和同事对酵母基因进行了洗牌，他们就用全基因组测序来推断哪些突变或突变的组合推动了生长。
“搭便车的那些基因突变的频率不会增加，驱动者则会以适合度增加的成正比的速度增加。”
Lang 的方法可以测量所有突变的影响，从而能够识别更加微妙的动态变化。
通过直接测量1，000代单株酵母菌株中所有突变的适应性影响，研究人员能够明确地鉴定和定量出影响适合度的驱动型突变。
“我们的结果与以前基于重复出现的方法进行了比较，我们发现此前遗漏了一些“弱”或小的效应，以及那些罕见突变，”Lang 说。
尽管酵母基因已经被广泛研究过，但此前人们没有研究过基因间的相互作用。
该小组找到一个突变组，其中突变组合带来的适合度增加大于全体基因突变的效应的总和。 换句话说，传递下来的两个突变的交互作用对生长产生了积极的影响，而当突变单独出现，则没有显着的效果。
Lang 认为和他们在酵母中发现一模一样的突变不太可能出现在癌症中。然而理解酵母适应的动力学可以帮助人们对其他系统，如癌症中的基因突变动力学的了解。
原始出处：
Buskirk, S. W., et al. (2017). "Hitchhiking and epistasis give rise to cohort dynamics in adapting populations." Proc Natl Acad Sci U S A.
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学习谢谢分享
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谢谢分享，学习啦
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