酒精性肝病1例及治疗心得体会

在美国，肝硬化是第12位主要死亡原因，2007年死于肝硬化者有29925人，其中48%与酒精相关。在亚洲，随着经济繁荣所致酒精消耗量的增加以及饮酒行为的改变，导致酒精性肝病住院病例增加。

酒精性肝病疾病谱包括单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。有关酒精性肝病发病机制的研究，最近进展包括有特征性的细胞内信号转导途径、转录因子、先天免疫、趋化因子、表观遗传特征、微小RNA和干细胞研究。

如同40年前一样，治疗酒精性肝炎的基石仍然是戒酒、营养支持和皮质激素治疗；我们迫切需要开发基于病理生理学的新型治疗方法。本版结合指南探讨酒精性肝病的治疗。

■ 病例分享

病例1

69岁男性，从20岁起大量饮酒（饮酒量为210 g/d）；48岁时肝功能异常，肝脏活组织检查提示酒精性肝纤维化2~3级，出院后继续饮酒；57岁时第2次肝脏活组织检查提示初发肝硬化，出院后继续饮酒，当年罹患出血性脑卒中，被迫戒酒；1年后第3次肝活检提示纤维化改善（酒精性肝纤维化3级）。两年后第4次肝活检结果提示酒精性肝纤维化2级，患者从戒酒至今肝功能维持正常。

大多酒精性肝病患者，即使已发展为肝硬化，也很难戒酒。肝小叶未完全重建的初发肝硬化患者若戒酒，或可逆转为肝纤维化。（图1）

病例2

49岁男性，因精神改变被送至急诊。头颅CT未见明显异常，实验室检查提示为肝性脑病。经保守治疗同时降氨治疗后，患者精神异常未得到改善。3周后头颅磁共振成像提示脑桥中央、脑桥外、齿状核、胼胝体、基底节、丘脑髓鞘溶解，被诊断为原发性胼胝体变性（MBD）和脑桥中央髓鞘溶解症（CPM）。

MBD是一种以胼胝体脱髓鞘为特征的罕见病，与慢性酒精中毒或有关。CPM是罕见脱髓鞘疾病，也与酒精中毒有关。上述为MBD和CPM误诊为肝硬化肝性脑病的病例。慢性酒精中毒、酒精性肝病患者出现精神异常时，临床医生不仅要考虑到酒精撤除综合征和肝性脑病，还要考虑MBD或CPM可能。

激素

激素用于酒精性肝炎治疗已有40年历史，相关研究最多。现有最佳证据表明，强的松龙可显著增加重度酒精性肝炎[凝血酶原时间-胆红素判别函数（Maddrey判别函数）≥32]患者的存活率，建议应用40 mg/d持续4周，而后逐渐减量维持2~4周或根据临床情况停药。

四成酒精性肝炎患者对激素治疗无应答。研究显示，在Maddrey判别函数≥54（该截断值待证实）的患者中，与未接受激素治疗者相比，经治者的死亡风险增大。Maddrey判别函数＜32及终末期肝病模型（MELD评分＜21）患者的短期存活率较高，且继发全身感染等合并症风险远大于激素治疗所获益处，不推荐予以激素治疗。资料显示，激素治疗7天后计算Lille积分（编者注：评估治疗反应），若患者对激素无应答，激素可停用。约四成Lille评分≥0.45的重度酒精性肝炎患者对激素无反应，存活率低于25%，转而接受己酮可可碱治疗似乎不能改善生存率。

营养支持

严重蛋白质-热量营养不良在酗酒者中常见，同时伴有多种维生素和微量元素缺乏。达到营养目标、积极维持氮质平衡者的生存率，明显高于营养未达标及负氮平衡者。因此，对于营养不良的ALD患者，推荐口服或肠外营养供给。学术界普遍认为营养支持可快速改善肝病程度，但不能升高生存率。

早餐和夜宵很关键，定期摄入多于平常食量的营养素（1.2~1.5 g/kg蛋白质和35~40 kcal/kg热量）是有益的。B族维生素（尤其是硫胺素）、叶酸及其他维生素也应按饮食参考供给，患者每天也应摄入多种矿物质（不包括铁）。大多数患者缺乏锌，可能与摄入少且尿流失增加有关，因此也应考虑锌替代疗法（最大剂量为200 mg/d）。维生素和矿物质对ALD患者的适宜供给持续时间尚不清楚，指南也尚未提及。

戒酒

戒酒可使轻症酒精性肝损害和酒精性脂肪肝在3~6个月内完全康复，长期坚持戒酒亦可使75%以上的酒精性肝炎不再发生肝硬化，在肝硬化阶段戒酒则可延缓并发症发生。经保守治疗无效的重症酒精性肝炎和失代偿期肝硬化、坚持戒酒3个月以上的患者，才可能被允许接受肝移植。某些药物有助于维持戒酒，其中，双硫仑被纳曲酮、阿坎酸和巴氯芬等新药取代。最近研究显示，巴氯芬对酒精性肝硬化患者短期戒酒有效，但目前尚无评估药物减少酒精性肝炎患者酒瘾的研究。酒精中毒的治疗，很大程度上需要酒瘾专家协助，制定戒酒的心理、社会支持方案。至今尚缺乏良好的研究支持维持戒酒的心理疗法对ALD患者有益。

肝移植

过去酒精性肝炎被认为是肝移植的绝对禁忌证，但目前ALD是西方社会因慢性肝病而行肝移植的第二大常见适应证。尽管如此，约95%的酒精相关终末期肝病患者从未作为肝移植的候选者被评估。列入移植侯选者名单者，推荐其至少戒酒6个月，但此固定的戒酒期并不能准确预测移植候选者将来一定不会饮酒。

总之，仅有一小部分因ALD接受肝移植的患者恢复了酗酒。对内科治疗无效的重度酒精性肝炎患者行肝移植的效果，通过精心选择病例、设计良好的试验来研究很有必要。

抗细胞因子治疗

大量研究表明，细胞因子（CK），包括肿瘤坏死因子（TNF）α及其许多下游CK功能失调在酒精性肝炎发病中起到关键作用。

针对TNFα的研究最多。PTX（一种口服磷酸二酯酶抑制剂）也可抑制TNFα的产生，降低住院患者死亡率，与减少肝肾综合征发生可能有关。

其他TNF特异性抑制剂包括英夫利昔单抗、依那西普。

鉴于既往研究观察到上述药物的临床结果较差，这些肠外TNF抑制剂的应用应仅限于临床研究。

其他治疗

抗氧化剂（维生素E、水飞蓟素、复合抗氧化剂）、抗纤维化药物（秋水仙碱）、抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶）、肝再生促进剂（胰岛素和胰高糖素）、合成代谢类固醇激素（氧雄龙、睾酮）、钙通道阻滞剂（氨氯地平）、多不饱和卵磷脂及其许多补充和替代药物的研究结果并不令人振奋。S-腺苷蛋氨酸也未被证明有明显益处。虽然益生菌有抗CK特性，但还不能作为ALD的标准治疗。[1340401]

■ 链接

欧洲肝脏研究学会《酒精性肝病管理临床实践指南》推荐意见摘登

酒精性肝病（ALD）诊断基于临床、生物学和超声检查参数，明确诊断和评估ALD的严重性须行组织学检查。（推荐等级B1）

肝脏活组织检查应被考虑用于需要特殊干预的严重ALD患者、怀疑有肝病相关共同因素患者和临床研究设计中。（推荐等级B1，图1）

皮质类固醇是酒精性肝炎的一线用药，若出现进展性脓毒症，应用己酮可可碱。对类固醇早期治疗无应答情况应进行鉴别，终止类固醇治疗原则应予以考虑。（推荐等级B1，图2）