Lancet Oncol：奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（PROpel）：一项随机、双盲、3期试验的最终预先指定的总生存结果
2023-10-10 daikun MedSci原创 发表于上海
该研究旨在报告了PROpel研究的最终预先指定的总生存期和安全性分析结果，研究结果显示治疗组之间的总生存期没有统计学意义上的显著差异，安全性与初步分析一致。
一线转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）临床试验患者的中位总生存期约为3年，5年总生存率约为30%。在真实世界的临床实践中，中位总生存期不到2年。大约50%的患者仅接受一种延长寿命的全身治疗，突出了优化一线mCRPC结局的重要性。自2010年初以来，下一代激素药物（NHAs）阿比特龙和恩杂鲁胺以及基于紫杉烷的化疗一直是mCRPC的关键一线治疗选择，但没有新的治疗方法成为广泛一线mCRPC人群的标准治疗方法。
既往II期试验（NCT01972217）在未经HRR突变（HRRm）状态选择的mCRPC患者中使用奥拉帕利联合阿比特龙，与安慰剂加阿比特龙相比，放射学无进展生存期在统计学上显著延长（危险比[HR]0.65,95%CI 0.44-0.97；p<0.034）。预先指定和事后分析与独立于HRRm状态的治疗效果一致。随后对mCRPC患者进行了3期随机双盲PROpel研究（NCT03732820），并且之前没有接受过这种情况的治疗。PROpel在初步分析中达到了其主要终点，显示标准剂量奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙治疗mCRPC一线患者相比，放射学无进展生存获益具有统计学意义和临床意义的改善：中位放射学无进展生存期为24.8个月（95%可信区间20.5-27.6） vs 初步分析时的16.6个月（13.9-19.2）（研究者评估；HR 0.66,95%可信区间0.54-0.81；p<0.001），在所有预先指定的亚组中观察到益处。盲法独立中心评估的敏感性分析与主要终点一致（27.6个月，19.6–未达到[NR]vs 16.4个月，13.8–19.1；HR 0.61,0.49–0.74；p<0.001）。在PROpel的基础上，欧洲批准奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙治疗mCRPC患者。美国食品药品监督管理局批准将其用于有害或疑似有害BRCA突变的mCRPC患者。
在初步分析中，总生存的风险比为0.86（28.6%成熟度；95%CI为0.66-1.12），在随后的中期总生存分析中，总生存的风险比为0.83（40.1%成熟度；0.66-1.03）。该项研究报告了最终预先指定的总体生存分析的结果。
方法：PROpel是一项随机，双盲，3期临床试验，从北美，欧洲，亚洲和南美17个国家的126个中心招募了患者。符合条件的患者年龄至少18岁（或韩国年龄至少19岁）；经组织学或细胞学确诊的前列腺腺癌在骨扫描，CT或MRI上至少有一个记录的转移病灶；东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态为0-1；并且预期寿命至少为6个月。符合条件的患者被随机分配（1:1）接受醋酸阿比特龙联合泼尼松或泼尼松龙加奥拉帕利或安慰剂治疗。主要终点是研究者根据RECIST 1.1（软组织）和PCWG3（骨）标准评估的放射学无进展生存期（先前发表）。关键的次要终点是总生存期。
1 人群和基线特征
这项跨越17个国家的多中心试验在2018年10月31日至2020年3月11日期间筛查了1103名患者。796名患者符合资格标准，被随机分配到研究治疗中，并纳入分析（399名奥拉帕利加阿比特龙，397名安慰剂加阿比特龙）。奥拉帕利联合阿比特龙组总生存期的中位随访时间为36.6个月（IQR 34.1-40.3），安慰剂联合阿比特龙组为36.5个月（33.8-40.3）。基线时的人口统计学和临床特征在治疗组之间相似。
2 OS分析
796名患者中有381名（48%）死。奥拉帕利联合阿比特龙的中位总生存期为42.1个月（95%CI 38.4-NR），而安慰剂联合阿比特龙的中位总生存期为34.7个月（31.0-39.3）（HR 0.81,0.67-1.00；p=0.054[双侧α0.0377]）。
3 安全性分析
贫血是最常见的3-4级不良事件，奥拉帕利联合阿比特龙组398例患者中有64例（16%）发生贫血，安慰剂联合阿比特龙组396例患者中有13例（3%）发生贫血。报告贫血的398名患者中有72名（18%）在奥拉帕利加阿比特龙组中至少接受了一次输血，而安慰剂加阿比特龙组396名患者中有16名（4%）。奥拉帕利联合阿比特龙组398例患者中有161例（40%）报告了严重不良事件，安慰剂联合阿比特龙组396例患者中有126例（32%）报告了严重不良事件。奥拉帕利联合阿比特龙组398例患者中有23例（6%）报告贫血是最常见的严重不良事件，而安慰剂联合阿比特龙组396例患者中有3例（1%）报告贫血。
结论：在最终的预定分析中，治疗组之间的总生存期没有统计学意义上的显著差异，安全性与初步分析一致。
参考文献：
Saad F, et al. 2023. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology 24:1094-1108. DOI: 10.1016/s1470-2045(23)00382-0.
Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration resistant prostate cancer (PROpel).pdf
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不错，学习了。
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#奥拉帕利#联合#阿比特龙#与安慰剂联合阿比特龙治疗#转移性去势抵抗性前列腺癌#，虽然主要终点主要终点是研究者根据RECIST 1.1（软组织）和PCWG3（骨）标准评估的放射学无进展生存期为阳性，但是，次要终点为OS，奥拉帕利联合阿比特龙的中位总生存期为42.1个月（95%CI 38.4-NR），而安慰剂联合阿比特龙的中位总生存期为34.7个月（31.0-39.3）（HR 0.81,0.67-1.00；p=0.054[双侧α0.0377]）。 这项研究表明，对于前列腺癌，#乳腺癌#这样的已成为“慢病”的癌症而言，研究的难度越来越大! #临床研究设计#也十分困难，需要考虑以下几点： 1 不能过度乐观估计。象这里OS从34.7延长到42.1，按理说还不错吧。但是P值仍然卡在0.05上了。主要原因象这种慢病，需要有足够的效果延长，或在更细分的人群中才能有望得到更大的获益。这项研究针对的是转移性去势抵抗性#前列腺癌#，人群已经细分了，这部分人群有可能增加奥拉帕利是有获益的，但是现实比较残酷。因此，还有必要进一步对人群按biomarker进行细分的可能。 同时，在研究设计时，对于结局要更保守估计。仅仅RECIST 1.1和PCWG3评估，已经很难说服临床专家了，硬终点是相当有必要的。因此，在#研究设计#时要考虑#多终点#都获益的可能，这样估计会更保守一些，当然，#样本量#也会更大一些。如果本研究样本在每组各增加20-30例，OS就很有可能是阳性结果。 2 随着治疗方法的不断强化，针对这些慢病性#肿瘤#研究难度越来越大，当然，如何看待获益，除临床的OS外，还要考虑#药物经济学#的内容，即药物的价值! 如果奥拉帕利很便宜的话，从34.7个月到42个月，也许是值得的，如果比较贵，则不一定划算。那么在研究设计时，也要考虑这一点，才能真正#以患者为中心#，结果也更有说服力。
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