「肿瘤·对话」ASCO 2023丨杜娟教授：攻克“癌王”，PD-1 单抗联合 AG 方案化疗同步大分隔放疗整合治疗模式推动胰腺癌个体化精准治疗

杜娟教授：最近几年，术前新辅助治疗，尤其是胰腺癌的术前新辅助治疗越来越受到医务工作者的认可。由于既往化疗药物选择有限，胰腺癌化疗的客观有效率不高，随着化疗药物的不断丰富，包括白蛋白紫杉醇、伊立替康脂质体等，AG方案作为胰腺癌一线治疗明显提升了客观有效率。

胰腺癌的新辅助治疗越来越受到重视，但仅靠术前新辅助化疗，有效率仍不高。进入免疫治疗时代后，免疫联合化疗方案在胃癌、食管癌领域等已经开展了很多相应Ⅱ/Ⅲ临床研究。在胰腺癌领域，我们也在尝试做一些新的探索，但目前仍缺乏大型的Ⅲ期临床研究。

杜娟教授：目前国内外开展的胰腺癌新辅助/转化治疗主要以化疗为主，也有研究将化疗与放疗或是化疗与免疫治疗相联合，大多数研究显示联合治疗相较于单独化疗的效果更优。胰腺癌本身放疗不敏感而且周围又有胃肠空腔脏器包绕，既往常规模式的放疗技术往往达不到理想的治疗效果。PD-1单抗联合AG化疗及同步SBRT+SIB放疗治疗交界可切除及局部晚期胰腺癌的整合治疗模式在胰腺癌新辅助/转化治疗领域属于国内外领先水平。

我们团队设计开展了PD-1单抗联合AG化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）及同步SBRT放疗（立体定向放疗）的整合治疗新模式治疗交界可切除及局部晚期胰腺癌。SBRT+SIB的放疗模式可以在有效保护周围正常组织的前提下使胰腺肿瘤局部高剂量区的生物有效剂量达到70Gy，可显著提高疗效。我们这项研究设计的初衷是为了提高这部分患者的局部控制率，为患者提供R0切除机会，进一步延长生存期。

入组患者在治疗期间先行AG方案化疗（3周方案）+PD-1单抗治疗2周期，后复查CT评估疗效。若无进展则继续原方案药物治疗，同时行SBRT+SIB大分隔加局部加量的放疗，具体放疗模式为PGTV:50Gy/10f，PTV:30Gy/10f。完成4周期药物治疗同时放疗结束一月后再次行影像学检查评估疗效，并经胰腺肿瘤多学科团队讨论评估有无手术指征。符合根治性手术条件的患者转至外科行手术切除，术后行2-4个周期辅助化疗；疾病控制可但仍无手术指征的患者继续原方案药物治疗4周期，后行维持治疗并定期随访。

随访至2022年11月底的结果显示，通过这种整合治疗模式，患者的客观有效率从单纯AG方案化疗的23%提高到60%，疾病控制率从48%提高到100%！经过转化治疗后有48%（12例）的患者达到了根治性手术切除的标准，有10例患者行手术切除，术后的R0切除率达到90%，仅1例患者为R1切缘；有2例患者的术后病理显示达到病理完全缓解，还有1例患者达到显著病理缓解。中位生存期为19.63个月，中位无进展生存期达13.7个月，治疗期间无严重治疗相关不良反应发生，充分证明了该整合治疗模式的有效性和安全性。

另外，我们还探索了外周血CA199和ctDNA的变化与疗效之间的关系，结果发现：①治疗期间血清CA19-9持续下降的患者呈现出更长的生存期、更高的缓解率、更高的手术转化率；②外周血ctDNA分析显示，在第一次临床评估和基线之间最大体细胞变异等位基因频率（maxVAF）下降>50%的患者比下降≤50%的患者具有更长的生存期和更高的缓解率；maxVAF下降（>50%）显著提高诱导治疗后的手术率。这些研究结果也为今后开展胰腺癌个体化精准治疗提供了新思路。

杜娟教授：术前新辅助治疗的疗效评估也是大家比较关注的焦点。胰腺组织的特点是间质丰富，临床上很多患者经过新辅助治疗后症状显著改善，实验室检查血清肿瘤标记物也有显著下降，但是复查影像学如CT发现病灶并没有缩减。

根据我们中心的研究经验，除了CT检查，还会分别在新辅助治疗前后做PET- CT，根据SUV代谢值变化值进行评估。若患者新辅助治疗前SUV代谢值很高，但经过治疗后降至正常，即使影像学显示病灶并没有明显回缩，也推荐行腹腔镜探查积极评估，争取手术机会。若快速病理显示无肿瘤细胞，可以做到与血管剥离，即可进行根治性手术。

因此，这种评估模式已经不再单纯的依靠CT，而是结合其他生物标志物如CA199的显著下降、PET-CT代谢值的下降等，来评估患者手术机会。

杜娟教授：近几年，人工智能一直是医疗领域研究的热点，人工智能可协助肺癌疾病诊断和分析，对于肺部结节，已经推出相关的人工智能软件判断良恶性肺结节。

一方面，由于胰腺癌早期诊断率较低，经常延误治疗。专家学者们正在探索通过人工智能机器学习，开发相应的软件早期识别筛选小的胰腺癌或是一些有恶变倾向胰腺占位等。

另一方面，可以利用临床资料如影像学、基因图谱大数据等，通过构建人工智能疗效预测模型或预后预测模型等帮助临床医生制定个体化治疗方案，让每一位患者都能够得到精准治疗。