Science Advances：研究证实cfDNA中含有肿瘤特异性TF结合信息，可利用血浆绘制肿瘤调控图谱
2022-09-10 测序中国 测序中国
来自美国科罗拉多大学的研究团队绘制了血浆cfDNA中单个结合位点的TF结合图谱，定义了反映不同ER+疾病状态的cfDNA特征。
转录因子（TF）与DNA的相互作用是基因调控的基础，不同细胞类型由独特的TF结合谱定义。TF通常以序列特异性方式结合DNA小片段，在人体血液中，被TF和核小体结合的DNA片段可以稳定存在。 cfDNA具有实时绘制肿瘤表观基因组的潜力，因此可以帮助从血浆中揭示癌症的调控。由于TF和核小体保护的DNA片段长度明显不同，因此cfDNA有助于直接绘制其起源细胞中蛋白质-DNA相互作用图谱，研究TF在来源组织中的功能，但目前在临床中还不能常规地绘制肿瘤中TF结合位点（TFBS）的图谱。将单个结合位点分类为TF结合或核小体结合，然后从cfDNA数据中检测调控信号，这在以前还没有尝试过。 近日，来自美国科罗拉多大学的研究团队绘制了血浆cfDNA中单个结合位点的TF结合图谱，定义了反映不同ER+疾病状态的cfDNA特征。研究人员通过将富集短片段的文库协议与识别在血浆中留下印记TFBS子集的计算方法相结合，完成了这一工作。研究发现，血浆中TF印记强度与cfDNA片段起源组织中TF的结合强度成正比。该研究表明血浆cfDNA含有肿瘤特异性TF结合信息，可以利用血浆绘制肿瘤的调控图谱。该研究结果发表Science Advances上，文章题为“Transcription factor–nucleosome dynamics from plasma cfDNA identifies ER-driven states in breast cancer”。 文章发表在Science Advances上
应用于细胞系和组织样本的ChIP-seq和CUT&RUN方法是检测基因组中TFBS的标准方法。但在人类疾病研究中，使用活检组织进行重复分析是不切实际的。因此，研究团队着手开发了ChIP-seq和CUT&RUN的替代方法，即从血浆cfDNA推断特异性TF结合，以微创的方式进行于人类生理和病理状态分析。研究团队对血浆样本进行cfDNA测序分析，并结合了一项已发表研究的cfDNA测序数据集，在每个TFBS中，从淋巴/髓系细胞中捕获了CTCF结合和相关核小体结构，这些细胞类型的DNA释放机制给出了类似于MNase分析的信号。
图1.基于cfDNA绘制健康人血浆中CTCF -核小体动态。
图2：淋巴/髓系来源的cfDNA含有造血TF足迹。
图3：ER+乳腺癌异种移植模型能够识别FOXA1的纯肿瘤cfDNA印记。
图6：组织特异性TFBSs能够检测疾病状态。
参考资料：
Transcription factor–nucleosome dynamics from plasma cfDNA identifies ER-driven states in breast cancer. Science Advances. 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abm4358
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm4358
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