【ASH继续教育】较高危MDS的一线治疗，能否超过阿扎胞苷？

较高危MDS

阿扎胞苷是较高危骨髓增生异常肿瘤 (MDS) 的标准治疗，在过去17年中，国际上一直在努力改善阿扎胞苷的疗效，但与阿扎胞苷相比仍没有阳性的随机试验。众多真实世界数据也显示出相似的结果，中位总生存期为14-18个月，总缓解率为40%-50%，完全缓解率接近20%。尽管有这些结果，但6项随机对照试验未能改善该患者人群的结果，尽管其中部分研究存在的问题包括去甲基化药物的剂量调整不当、缺乏安慰剂对照研究以及缺乏总生存期 (OS)作为主要终点等。

近些年MDS 管理有了关键更新，包括开发分子学预测模型（例如，分子学国际预后评分系统），更新的分类系统突出了原始细胞增加的MDS和急性髓性白血病（与 TP53 突变最相关）患者的重叠，并细化了缓解标准。尽管这些范例转变研究在 MDS 管理中具有很大影响，但目前正在进行的随机 III 期研究是在之前启动的，预后分层仍是通过修订的国际预后评分系统，即骨髓原始细胞计数< 20%。但值得注意的是，阿扎胞苷+维奈克拉、阿扎胞苷+sabatolimab和阿扎胞苷+magrolimab在大型、单臂研究中显示了令人兴奋的结果，并在以 OS 为主要终点的安慰剂对照、双盲研究中完成招募。这些研究的结果值得期待。

2023年ASH继续教育项目一篇综述中，重点关注定义较高危（HR）MDS的关键更新、缓解评估并全面讨论既往失败的研究并总结教训，并讨论了未来可能的新的标准治疗（SOC）。

学习目标

了解较高危MDS 的诊断、预后和缓解评估的重大更新

了解既往研究的疗效未超越阿扎胞苷单药的潜在原因

回顾新型治疗的最新前沿，或可将改变 HR MDS 的标准治疗

临床案例

一名59岁男性出现重度全血细胞减少，中性粒细胞绝对计数 (ANC) 为0.4 k/μL，血红蛋白为7.5 g/dL，血小板为35 k/μL。骨髓穿刺显示7%的原始粒细胞伴三系发育不良。细胞遗传学显示复杂核型伴单体型和 17p 缺失。二代测序 (NGS) 显示 TP53 突变 (mt)，变异等位基因频率 (VAF) 为56%。患者有症状性贫血，但体能状态极佳，无合并症。患者前往学术医学中心讨论潜在的治疗方案，并希望重点关注治愈性。

MDS分类和缓解评估的更新

2022年世界卫生组织 (WHO)发表了第5修订版，同年发表了《髓系肿瘤国际共识分类 (ICC)2022》。WHO 2022 与 ICC 2022 的相似性和差异性见图1。

本文未涉及两个分类系统的具体分类，仅简要讨论新分类及其差异如何影响SOC、临床试验设计/入组、疗效评价和反应解释，以及 MDS 患者新药批准的监管方面。首先，WHO 2022和 ICC 2022 都将遗传学纳入了 MDS 分类，包括 SF3B1 突变、双等位基因 TP53 突变和 5q缺失。WHO 定义的双等位基因状态包括TP53 VAF≥50%、≥2个TP53mt 和/或 TP53mt伴17缺失/17p 异常。此外，>90%的双等位基因 TP53mt 患者具有复杂核型。尽管全面的等位基因状态测定仍需要通过检测来评价拷贝数状态（例如，基因组杂交或单核苷酸多态性阵列），但大多数患者仅可通过标准细胞遗传学和 NGS 进行测定。另外，WHO 2022根据形态学增加了2种新的疾病亚型，包括发育不良的 MDS 和 MDS 伴纤维化，而 ICC 2022 中不存在。这2个独特的实体具有重要的临床意义：低增生性MDS 与对免疫抑制治疗的反应性增加相关，MDS伴纤维化与更差的临床预后相关。

另一方面，ICC 2022则引入一种新的阳性MDS/AML，定义为在无 AML 定义性基因异常的情况下，外周血和/或骨髓中原始细胞为10%-19%。这种新的 MDS/AML 亚型的优点是可以促进 MDS 10%-19% 原始细胞患者入组 MDS 或 AML研究，从而可以加快 MDS 患者的药物批准。从监管角度来看，ICC 2022定义的 MDS/AML 患者可能从获益于获批用于 AML 的新疗法。然而需要记住的是，MDS患者的年龄相对大于 AML 患者，且功能性造血储备减少，可能导致血细胞减少并发症（包括感染）的风险增加。因此，接受 AML 样治疗的 MDS 患者可能存在过度治疗和毒性的风险，而MDS患者需要减少维奈克拉给药方案的现实就证明了这一点（见下文）。此外，HR-MDS国际工作组 (IWG)2023（见下文）和 AML 欧洲白血病网 (ELN)2022 指南之间的缓解标准存在差异，应根据 HR-MDS IWG 2023还是AML ELN 2022 评估治疗反应有待进一步研究。

最近开发了分子学国际预后评分系统 (IPSS-M)，其纳入分子学数据，包括 TP53 等位基因状态。IPSS-M 现在分为6类，从极低危到极高危，其性能也得到了验证。尽管该模型明显改善了 OS 和 AML 转化的风险预后性能，但关于如何将 IPSS-M 纳入临床实践（包括临床试验设计）仍存在许多问题。值得注意的是，HR-MDS 的研究尚未纳入 IPSS-M，尽管这可能在不久的将来发生。

MDS的缓解标准

治疗药物的最终批准部分取决于缓解标准，尤其是完全缓解 (CR) 的定义是一个关键标准，因为它是 MDS 患者结局的稳健预测因子。IWG最初于2000年制定了 MDS 的共识缓解标准，并于2006年进行重大更新，目前所有的 MDS 关键研究中均作为缓解评估系统。但该标准在 HR-MDS 中受到批评，尤其是围绕判定 CR 的严格性（原始细胞<5%，ANC>1.0 × 10⁹/L，血小板≥100 × 10⁹/L，血红蛋白>11g/dL），以及骨髓 CR 伴或不伴血液学改善 (HI) 的影响。

例如在使用 CPX351 作为 HR-MDS 患者一线治疗的2项前瞻性研究中，当使用 ELN 缓解标准代替 IWG 2006 标准时，CR率从较低的20%改善至>50%。在一项评价完全缓解伴血液学恢复 (CRh)（即，原始细胞<5%，ANC>0.5 × 10⁹/L，血小板≥50 × 10⁹/L）对 MDS 患者影响的大型多中心研究中，达到 CR 的患者与 CRh 患者的 OS 无差异（分别为23个月和25个月），这在解释 HSCT 的多变量分析中得到证实。最终，2023年对修订的 IWG 标准有了最近的共识建议，关键更新如图2所示。

值得注意的是，对于CR，血红蛋白阈值降低至≥10 g/dL，并删除骨髓 CR 作为缓解（对于桥接至 HSCT 的患者，应谨慎考虑）。CR 伴有限计数恢复 (CR_L) 和 CRh 是关注骨髓缓解联合造血恢复的临时分类，还需要前瞻性验证。此外，缓解所需的血细胞计数应在疾病评估前后暂时进行（理想情况下在2-4周内）。对于CR_L，基于单系或双系反应还有额外描述。除部分缓解和 HI 外，总缓解率 (ORR) 还包括之前定义的复合 CR 缓解。值得注意的是，专家组还认识到系列分子注释的重要性，其目标是最终定义可测量的残留病灶 (MRD) 阴性。多项研究已证明，实现 NGS 或流式细胞术阴性与 OS 改善相关。然而大多数研究并未像使用分子条形码或双链体测序进行错误校正测序那样，使用具有稳健捕获 MRD 灵敏度的NGS。值得注意的是，在1项使用 MRD NGS 通过错误校正测序进行的关键研究中，基于第+ 30天的分析可预测异基因HSCT 后的进展风险。在未来的临床试验中进行 MRD 的多模式评估至关重要，可能有助于优化患者的治疗选择。

同样，TP53 VAF 清除至<5%已在多项研究中证实可预测 OS 的改善。最近的两项前瞻性临床试验强调，TP53 VAF的清除率可能是 HSCT 结局改善的最佳预测因子。考虑到关于 HSCT 在该分子亚群中应用的争议，这些数据尤其中药。然而，在 TP53 突变 MDS/AML 患者中观察也到长期存活者（20%-30%）；因此，也许在治疗和 HSCT 前进行重复 NGS 和细胞遗传学评估可以最好地破译哪些患者最终应该进行HSCT。考虑到you 明确前瞻性数据支持在75岁以下的fit患者中进行allo-HSCT，这尤其有意义。

阿扎胞苷仍是R-MDS的标准治疗

在 HR-MDS 患者中仅有1项阳性随机对照试验，为阿扎胞苷与常规治疗方案，显示 OS 改善（24.5个月 vs 15 个月）。但当前的前瞻性研究和真实世界数据均显示结局较差，中位 OS 范围为14-19个月。此外，许多比较新型疗法与阿扎胞苷的随机临床试验 (RCT) 均失败（表1）。由于从过去的失败中学习至关重要，作者深入研究了改善 SOC 的一些挑战和临床试验设计的缺陷，以帮助指导未来在该患者人群中的研究。

SWOG S1117 研究是阿扎胞苷+来那度胺、阿扎胞苷+vorinostat或阿扎胞苷单药治疗的3臂随机研究。既往2期研究强烈支持阿扎胞苷+来那度胺组，尽管该研究存在 ORR 改善的趋势，但未能达到其主要终点，关键次要终点也无改善。与早期 2期研究相比，RR降低和结局更差可能与非方案规定的剂量调整相关；值得注意的是，来那度胺剂量降低与 OS 恶化相关。总体而言，vorinostat组的结果比阿扎胞苷单药差，这与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（即entinostat）的另一项 RCT 一致。

阿扎胞苷+度伐利尤单抗研究是在 HR-MDS 中进行的第一项RCT，旨在评价免疫检查点阻断与度伐利尤单抗（一种 PD-L1 抑制剂）联合治疗，其建立在实体瘤管理模式转变的基础上，以及一些既往数据表明 HMA 免疫检查点联合治疗可改善缓解率。联合治疗组的ORR（主要终点）为61.9%，单药组为47.6%，而 OS 无差异。值得注意的是，在患者样本中，PD-L1在粒细胞/单核细胞上增加，但在骨髓原始细胞上未增加，这点与之前关于 HMA 治疗中表达水平的报告相矛盾。

在此之前，没有 RCT 将事件驱动终点作为研究的主要终点。PANTHER 研究是3期RCT，将阿扎胞苷和 NEDD8 激活酶的选择性抑制剂 pevonedistat 对比阿扎胞苷单药。该研究得到了之前一项 II 期 RCT 的支持，HR-MDS队列的 CR 率几乎翻倍，且无事件生存期 (EFS) 改善。值得注意的是，在总意向治疗 (ITT；包括寡母细胞 AML 和 CMML 患者) 人群中，EFS未呈阳性。尽管有这些数据，PANTHER研究入组的人群与 II 期试验相同，主要终点为EFS。在 ITT 分析中，两组的 EFS 和 OS 无显著差异（表1）。

两项平行2期研究评价了 p53 再激活因子APR-246(eprenetapopt) +阿扎胞苷的联合用药，获得高 CR 率（44%-47%）。从而引发了第一个针对TP53 突变患者的3期研究，但该研究结果阴性（ITT的 CR 率为34.6% vs 22.4%；P=0.13）。

Sabatolimab（靶向 TIM-3 的新型免疫治疗药物）+HMA与单用 HMA 的2期RCT的共同主要终点为 CR 和PFS。结果两组的 CR 率无差异，分别为21.5%和17.7%，P=0.769。尽管 PFS 无统计学差异（11.1 vs 8.5个月；P=0.102），但 PFS 曲线在9个月后分离，支持潜在的免疫机制，且存在结局改善的患者子集（即原始细胞<10%或无极高危疾病的患者）。重要的是，OS曲线基本重叠，但应注意中位随访时间仅17个月，因此不清楚是否会出现与 PFS 结果相似的晚期分离。

总之，在 HR-MDS 的前瞻性随机研究中存在许多挑战，包括异质性患者人群、缓解指标/缓解时间、剂量调整/减量，有时还有联合方案缺乏强有力的临床前/转化依据。此外，挽救性超说明书治疗（例如维奈克拉）和增加 allo-HSCT 的使用（在≤75岁的患者中 OS 明显改善）的影响增加了其他复杂因素。

HR-MDS的前途是否光明？

如上所述，目前尚无以 OS 为主要终点的 III 期RCT，但有3项正在进行的研究已完成入组，所有研究均具有唯一的主要终点或 OS 的共同主要终点（图3）。值得注意的是，STIMULUS-MDS2 3期 MDS 研究是一项在中危至极高危 MDS 或 CMML-2 患者中开展的双盲 RCT 研究，旨在评价sabatolimab +阿扎胞苷联合治疗与阿扎胞苷单药治疗，主要终点为OS。鉴于前文提到的2期 RCT 的阴性结果，目前正在进行的研究重点关注较低危 MDS。基于 sabatolimab 的安全性特征，允许与该药物进行额外的新型联合治疗。

由于先天性免疫系统在肿瘤免疫监视中起着重要作用，释放先天性免疫的关键效应器细胞（特别是巨噬细胞）是一种有吸引力的治疗方式。巨噬细胞的抗肿瘤活性受到促吞噬（“吃我”；例如钙网蛋白）和抗吞噬信号（“不吃我”，即CD47）的平衡严格调控。CD47 在癌细胞上广泛过表达，包括在原始粒细胞和白血病干细胞群上过表达的 HR-MDS 亚群。重要的是，在骨髓细胞系和动物模型中，阿扎胞苷导致前“吃我”信号钙网蛋白强烈上调。最成熟的抗 CD47 药物危magrolimab，已经完成大规模 1b 期扩展研究，显示 CR 率为32.6%（TP53突变队列为40%），中位 CR 持续时间为11.1个月，中位随访17.1个月时未达到中位OS。重要的是，在数据截止时，约60%的 TP53 野生型患者存活，而 TP53 突变组的中位 OS 为16.3个月。此外，36%的患者桥接至HSCT，1年生存率为91%。最后，MRD阴性率为23%并可预测结果的改善。在分子队列中观察到缓解，但 TP53 突变患者的疗效是否增强仍存在问题。

III期ENHANCE研究是一项520例患者、双盲、安慰剂对照研究，共同主要终点为CR和OS。不幸的是，截至2023年7月，有新闻称，因为无效MDS患者将停用magrolimab。该研究仍然存在关键问题，包括 TP53 突变体与野生型人群的分子人口统计学和结果等。值得注意的是，在 AML 患者中有另外2项评价 TP53 突变型 AML 双联治疗 (ENHANCE-2；NCT04778397) 和维奈克拉三联治疗老年 AML 患者 (ENHANCE-3；NCT05079230) 的 III 期研究。

最后，选择性 BCL-2 抑制剂维奈克拉（导致老年 AML 患者管理的范式改变）已在 HR-MDS 患者中进行了评价。具体而言，一项大型 1b 期扩展研究将阿扎胞苷与维奈克拉联合用药，因血细胞减少毒性减少为14天给药方案，CR 率为40%（TP53突变患者为16%），达到 CR/mCR 的患者的 OS 特别好。该数据得到了其他研究的支持，包括 HMA 初治和 HMA 失败背景下的最新真实世界数据，尤其是可桥接至 HSCT 的患者。这些数据支持正在进行的以 OS 为主要终点的安慰剂对照 VERONA 研究。尽管该研究是针对同种分子亚群，但越来越多的数据认为TP53 突变患者中未达到改善疗效。重要的是，越来越多的数据支持维奈克拉与多种药物（包括与magrolimab）的协同作用。

如果达到理想情况，之前提到的3期研究将导致 HR-MDS 的新药批准，正在等待该患者人群的首次突破，但现在再次遭受了3期 magrolimab 研究阴性结果的重大挫折。就最佳测序而言也会出现重大问题，三药联合或两药排序的问题将具有较高的价值。此外，唯一积极积累的3期研究为SY-1425（tamibarotene)）治疗 RARA 过表达的HR-MDS（约30%-50%的患者），主要终点为CR（图3）。此外，还有多项研究将口服 HMA 治疗（尤其是口服地西他滨/cedazuridine）结合之前描述的新型药物，旨在降低胃肠外 HMA 治疗所需的门诊访视负担。

临床案例（随访）

由于确定患者患有多打击的 TP53 突变MDS，为患者提供了一种新型 HMA 联合治疗方案的临床试验选择。此外，当TP53 VAF < 5%时，患者被转诊接受 HSCT 咨询，计划桥接移植。

参考文献

Sallman DA,Xie Z.Frontline treatment options for higher- risk MDS: can we move past azacitidine ?Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2023 Dec 8;2023(1):65-72. doi: 10.1182/hematology.2023000421.